Les bébés humains peuvent en effet réparer les lésions du myocarde et récupérer complètement une fonction cardiaque normale après un infarctus du myocarde grave, malgré l’idée apparemment irréaliste selon laquelle le corps humain peut régénérer le muscle cardiaque endommagé. Le principal candidat médicament de Revidia Therapeutics est le MSI-1436, la première petite molécule dont il a été démontré qu'elle active la régénération du cœur des mammifères adultes.
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Le risque d'insuffisance cardiaque chez les patients diagnostiqués avec une DMD
Des mutations du gène de la dystrophine, le gène le plus volumineux et le plus complexe du génome humain, sont à l'origine de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie orpheline liée au chromosome X. Une grosse protéine structurale, la dystrophine, protège les cellules musculaires des dommages causés par la contraction. La technologie actuelle ne permet pas de corriger entièrement les mutations de la dystrophine responsables de la DMD ni d'introduire un transgène de dystrophine complet dans les cellules humaines en raison de la taille et de la complexité du gène de la dystrophine. La DMD est actuellement incurable.
La DMD est une maladie cardiaque, même si elle est généralement considérée comme une maladie des muscles squelettiques caractérisée par une dégradation musculaire sévère et progressive. Entre 25 et 30 ans, la majorité des patients atteints de DMD décèdent d'une insuffisance cardiaque.
Les patients atteints de DMD perdent généralement la capacité de marcher au début de l'adolescence, les symptômes apparaissant généralement entre 3 et 5 ans. La dégénérescence du muscle cardiaque, provoquée par une perte d'activité de la dystrophine dans le cœur, entraîne à terme une cardiomyopathie dilatée et une insuffisance cardiaque. La capacité du cœur à pomper le sang est affaiblie par la cardiomyopathie dilatée, qui provoque un gonflement des ventricules et un amincissement de leurs parois. La cardiomyopathie est présente chez la majorité des patients atteints de DMD à la fin de l'adolescence et peut être diagnostiquée dès l'âge de 10 ans.
Bien que la cardiomyopathie DMD contribue à la mortalité, il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour cette maladie, et les efforts de développement de médicaments cardiaques sont limités. Les stéroïdes et autres médicaments conventionnels contre l'insuffisance cardiaque sont actuellement utilisés dans le traitement cardiaque de la DMD pour réduire les dommages causés au cœur par l'inflammation, le stress et le remodelage.
Saut d'exon et thérapies géniques pour la DMD
Pour traiter la DMD, des ressources et une attention considérables ont été consacrées au développement de thérapies génétiques. La thérapie par transfert de gènes et le saut d'exon sont des exemples de techniques génétiques approuvées aux États-Unis. Les oligonucléotides antisens (AON), conçus pour « sauter » les régions mutantes du gène de la dystrophine, sont utilisés dans les thérapies par saut d'exon. Chez de très faibles proportions de patients atteints de DMD, les AON ciblent des types particuliers de mutations de la dystrophine. Les traitements par transfert de gènes introduisent un transgène partiel, ou « micro-dystrophine », dans les cellules musculaires squelettiques à l'aide de vecteurs viraux. – En savoir plus : Qu'est-ce que le saut d'exon ? –
La DMD ne peut être guérie par des traitements par saut d'exon ou par transfert de gènes de microdystrophine. Ces deux stratégies visent à augmenter l'expression de protéines dystrophines raccourcies et partiellement fonctionnelles, réduisant ainsi les symptômes associés au muscle squelettique. Aucune de ces stratégies n'a démontré une efficacité clinique fiable et constante, malgré l'autorisation rapide accordée par le FDA aux États-Unis. Les traitements par transfert de gènes de microdystrophine posent également de sérieux problèmes de sécurité. Les récents changements de direction au sein du FDA ont soulevé des questions quant à la procédure d'approbation accélérée de l'agence pour ces médicaments génétiques.
L'inefficacité des thérapies génétiques et autres thérapies ciblant les muscles squelettiques pour traiter la cardiomyopathie dilatée et l'insuffisance cardiaque qui en résulte, principale cause de mortalité chez les patients atteints de DMD, constitue un autre inconvénient majeur. De plus, la morbidité et la mortalité cardiaques peuvent être augmentées par tout traitement augmentant significativement l'activité des muscles squelettiques sans améliorer simultanément la fonction cardiaque. Une meilleure circulation sanguine est nécessaire pour améliorer les performances des muscles squelettiques, ce qui augmente la charge de travail d'un cœur déjà affaibli. Par conséquent, un seul agent thérapeutique ou une combinaison de traitements ciblant à la fois les dysfonctionnements des muscles squelettiques et cardiaques sera nécessaire pour un traitement optimal de la DMD.
Aucune thérapie de médecine régénérative à base de cellules souches n'a reçu l'approbation FDA
La médecine régénérative est depuis longtemps au cœur des espoirs de la cardiologie pour le traitement des lésions cardiaques. Afin de favoriser la réparation et la régénération cardiaques, la plupart des entreprises de médecine régénérative se sont concentrées sur le développement de techniques de transplantation et de perfusion de cellules souches/progénitrices. Il est désormais largement reconnu que les cellules souches transplantées ou perfusées ne se greffent pas au tissu cardiaque. L'« hypothèse paracrine » postule que la capacité de ces cellules à libérer des substances favorisant les processus intrinsèques de réparation et de régénération est à l'origine des effets thérapeutiques sporadiques, minimes et extrêmement variables. On ignore quels sont ces facteurs et quelles voies de signalisation ils activent.
Malgré plus de 20 ans de recherche et développement rigoureux, aucun traitement de médecine régénératrice à base de cellules souches n'a été approuvé par le FDA. Les thérapies à base de cellules souches continuent de rencontrer des difficultés en raison de leur coût élevé, de problèmes de fabrication majeurs, de leur efficacité limitée et de leur complexité. Le Deramiocel, en cours de développement pour traiter les lésions cardiaques et osseuses chez les personnes atteintes de DMD, en est un exemple.
Utilisant des cellules progénitrices cardiaques cultivées, le Deramiocel est un traitement cellulaire allogénique expérimental administré par perfusion trimestrielle. De petites vésicules contenant des substances paracrines aux propriétés immunomodulatrices et réparatrices tissulaires sont libérées par les cellules injectées. La demande d'autorisation de mise sur le marché du Deramiocel a récemment été rejetée par le FDA, qui a déclaré que le traitement expérimental « ne répond pas aux exigences légales en matière de preuves substantielles d'efficacité ». Le FDA a également exprimé des inquiétudes concernant la chimie, la fabrication et les contrôles (CMC). En savoir plus : Qu'est-ce que Deramiocel ? –
Mission du Revidia Therapeutics
L’objectif de Revidia Therapeutics est de créer des médicaments à petites molécules uniques en leur genre qui stimulent la régénération et la réparation naturelles du cœur.
En matière de médecine régénérative cardiaque, Revidia Therapeutics a adopté une stratégie distincte. L'entreprise a été fondée sur le principe que le cœur humain et d'autres organes possèdent de puissants mécanismes naturels de guérison et de réparation, désactivés peu après la naissance. Après un infarctus du myocarde grave, les nouveau-nés humains peuvent effectivement réparer les lésions myocardiques et retrouver une fonction cardiaque normale, mais l'idée que le corps humain puisse régénérer un muscle cardiaque endommagé peut sembler irréaliste. Avec l'âge, le nouveau-né perd cette capacité. De nombreux animaux conservent cette capacité tout au long de leur vie, et d'autres mammifères nouveau-nés possèdent la même capacité.
Qu'est-ce que le MSI-1436 ?
MSI-1436, la première petite molécule dont il a été démontré qu'elle stimule la régénération du cœur des mammifères adultes, est le principal candidat thérapeutique de la société. Revidia Therapeutics a désormais démontré, chez trois espèces animales et dans de nombreux modèles de lésions, dont six formes différentes de lésions cardiaques, à quel point MSI-1436 stimule la réparation et la régénération du muscle cardiaque et d'autres tissus.
Avantages concurrentiels des médicaments à petites molécules
L'industrie pharmaceutique et la médecine dépendent fortement des petites molécules. Celles-ci offrent les avantages concurrentiels suivants par rapport aux autres traitements de médecine régénérative cardiaque actuellement en développement : 1) un rapport coût-efficacité relatif, 2) une administration facile et 3) une réversibilité rapide en cas de réaction indésirable.
L'un des principaux avantages du MSI-1436 réside dans son profil de sécurité chez l'homme, déjà bien établi. Des études cliniques de phase 1/1b sur le MSI-1436 comme traitement potentiel du diabète de type 2 et de l'obésité ont été menées par Genaera Corporation en 2008. D'après ces essais cliniques, le MSI-1436 présente un index thérapeutique estimé élevé pour le traitement des maladies cardiaques. La dose maximale bien tolérée établie par Genaera est cinq à cinquante fois supérieure aux doses de MSI-1436 qui favorisent la régénération tissulaire et améliorent la fonction cardiaque chez les animaux.
Que dit Revidia Therapeutics ?
De nombreux facteurs ont influencé les programmes de recherche et développement en cours et les plans de développement clinique, notamment la nature invalidante de la DMD, le besoin médical non satisfait concernant la principale cause de décès chez les patients atteints de DMD, les tests d'efficacité approfondis, les nombreux avantages des médicaments à petites molécules par rapport aux thérapies à base de cellules souches, les difficultés persistantes des thérapies génétiques contre la DMD et, surtout, l'innocuité prouvée du MSI-1436 chez l'homme. Pour le traitement des dystrophinopathies (troubles musculaires héréditaires provoqués par des anomalies du gène de la dystrophine), le Revidia Therapeutics a été désigné médicament orphelin FDA. L'ODD accordera au MSI-1436 une exclusivité commerciale de sept ans s'il est autorisé chez les patients atteints de DMD.
Le MSI-1436 est actuellement dans les dernières étapes du développement préclinique et une demande IND devrait être soumise en 2026. Le MSI-1436 devrait améliorer la qualité de vie des patients, prolonger leur durée de vie et réduire les effets psychosociaux de la cardiomyopathie DMD sur les patients et leurs soignants s'il s'avère efficace dans le traitement de la maladie et est autorisé à être utilisé par les patients. Au-delà de la cardiomyopathie DMD, nous espérons également que le MSI-1436 aura de nombreuses utilisations potentielles en médecine régénératrice dans des tissus autres que le cœur.
Apprendre encore plus: L'inhibiteur de la protéine tyrosine phosphatase 1B MSI-1436 stimule la régénération du cœur et de nombreux autres tissus
