La dystrophie musculaire de Duchenne est l'un des domaines thérapeutiques ayant connu les plus grandes avancées au cours des dix dernières années. Cependant, les progrès consistent souvent en un pas en avant et deux pas en arrière, comme l'a démontré la semaine dernière l'annonce du décès d'un patient traité par la thérapie génique Elevidys, autorisée par Sarepta. [En savoir plus]
Le patient a également été testé positif à une infection à cytomégalovirus (CMV), qui peut endommager le foie et constitue « un facteur contributif possible » au décès, a déclaré Sarepta dans son annonce. [Qu’est-ce que l’infection à cytomégalovirus (CMV) ?]
« Il est difficile d'établir un lien complet entre [le décès] et [Elevidys] à l'heure actuelle sans preuves cliniques supplémentaires », a déclaré Christiana (Chris) Bardon, associée directrice de MPM BioImpact, à BioSpace. Néanmoins, « tout décès de patient est évidemment une grande tragédie. » Puisqu'il s'agit particulièrement d'enfants, je pense que l'inquiétude est grande et que nous devons aborder la question avec la plus grande prudence.
L'annonce de Sarepta a coïncidé avec la conférence clinique et scientifique 2025 de la Muscular Dystrophy Association à Dallas, où un certain nombre d'entreprises, dont Dyne Therapeutics, REGENXBIO et Genethon, ont présenté de nouvelles données sur leurs thérapies géniques et leurs thérapies de saut d'exon de nouvelle génération pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
Les données d'un essai de phase II sur le traitement par saut d'exon Wave Life Sciences' WVE-N531 ont été publiées cette semaine, ce que le PDG Paul Bolno a qualifié de « sans précédent ». Chez 11 garçons, le médicament a inversé la dégénérescence musculaire, une caractéristique déterminante de la maladie, et a considérablement amélioré la fonction, a déclaré Wave.En savoir plus]
Étant donné que Wave, Dyne et REGENXBIO préparent tous des dépôts réglementaires, 2026 pourrait être encore plus importante.
Table des matières
Saut d'exon vs thérapie génique
Le saut d'exon, qui permet à la machinerie cellulaire de sauter un exon manquant afin de fabriquer une protéine dystrophine fonctionnelle, et les thérapies géniques constituent la majorité des traitements actuellement à l'étude pour la DMD. La DMD étant une maladie hétérogène (c'est-à-dire dont l'évolution varie considérablement d'un patient à l'autre), les experts s'accordent à dire qu'il n'existe pas de traitement universel.Qu'est-ce que le saut d'exon ?]
Selon Bardon, les traitements géniques pour la DMD sont « potentiellement complexes » et s’accompagnent d’un régime immunosuppresseur prétraitement qui « peut également provoquer quelque chose ou aggraver quelque chose ».
« Pour les patients réceptifs à la technologie du saut d'exon, l'administration à vie de cette technologie entraîne-t-elle de meilleurs résultats cliniques qu'une thérapie génique ? » a demandé Bardon, citant les avancées technologiques favorisant le saut d'exon, telles que celles développées par Dyne et Avidity Biosciences.Thérapies de saut d'exon de nouvelle génération]
Selon l'association à but non lucratif CureDuchenne, les médicaments approuvés vendus par Sarepta et NS Pharma, qui omettent les exons 51, 53 et 45, pourraient traiter jusqu'à 29% de l'ensemble des patients atteints de DMD. Si le saut d'exon est utilisé pour d'autres mutations, jusqu'à 80% pourraient en bénéficier.
Une mutation du gène de la protéine dystrophine est à l'origine de la DMD, qui fragilise les cellules musculaires et les rend vulnérables aux lésions. Comparé aux traitements géniques, qui ne remplacent qu'une forme raccourcie du gène DMD, le saut d'exon offre une forme complète de dystrophine, ce qui constitue un argument en leur faveur, a déclaré Bardon.
Mais selon Frédéric Revah, PDG de Genethon, une société de thérapie génique à but non lucratif basée à Paris, la véritable valeur réside dans l'exon ignoré. « Chaque composant du gène [DMD] est différent, et une dystrophine plus longue n'indique pas nécessairement qu'elle est plus fonctionnelle qu'une dystrophine plus courte qui récapitule tous les composants nécessaires », a-t-il déclaré à BioSpace.
« En termes de résultats cliniques, les thérapies par saut d'exon n'ont pas encore été très efficaces », a déclaré Revah. « Nous n'y sommes donc pas encore parvenus. »
De bonnes nouvelles pourraient arriver dans le futur
Thérapie par saut d'exon 53 Wave Life Sciences
Cependant, un certain nombre d'entreprises s'efforcent d'y parvenir, comme Wave, qui a révélé mercredi des résultats encourageants de l'essai de phase II FORWARD-53 de sa thérapie par saut d'exon WVE-N531.
Wave affirme qu'après 48 semaines, le médicament, un oligonucléotide conçu pour les patients atteints de DMD qui sont sensibles au saut de l'exon 53, a restauré la dégénérescence musculaire et amélioré les bénéfices fonctionnels chez 11 garçons.
Lors d'une conférence téléphonique avec les investisseurs, le PDG de Wave, Bolno, a souligné que l'entreprise disposait de « preuves initiales convaincantes » de la régénération des myofibres. « À notre connaissance, aucune autre donnée clinique sur la thérapie génique ou le saut d'exon n'a permis de démontrer l'absorption de cellules souches myogéniques en clinique. » Selon Bolno, ces cellules souches sont « essentielles à la régénération musculaire dans la DMD », car elles génèrent de nouveaux myoblastes.
Wave prévoit de soumettre une demande d'approbation accélérée du WVE-N531 en 2026 en réponse aux commentaires du FDA.
Thérapie par saut d'exon 51 Dyne Therapeutics
Les données de l'essai de phase I/II DELIVER, qui a évalué DYNE-251 et Exondys 51 en comparaison directe, ont été publiées par Dyne en septembre dernier. Selon les résultats, le groupe traité par DYNE-251 présentait une expression de dystrophine plus de dix fois supérieure, et des améliorations ont été constatées sur plusieurs critères d'évaluation fonctionnels. D'après Dyne, le médicament s'est avéré sûr et sans effets secondaires significatifs.
Selon une note des analystes de BMO Capital Markets, la société de biotechnologie a présenté un rapport à long terme de DELIVER lors de la conférence MDA la semaine dernière, démontrant que le DYNE-251 conservait ses avantages fonctionnels après 18 mois de suivi. Ces résultats étaient « favorables » à la demande d'approbation accélérée du médicament. Début 2026, Dyne a évoqué la possibilité d'une soumission réglementaire.
Thérapie génique Regenxbio RGX-202
Après Sarepta, REGENXBIO est en lice pour devenir le deuxième traitement génique contre la DMD à être commercialisé. À l'appui de cette affirmation, la société de biotechnologie du Maryland a présenté les données de biomarqueurs de l'essai de phase I/II AFFINITY DUCHENNE à la MDA, qui ont révélé des niveaux élevés de microdystrophine et de transduction chez les patients traités par RGX-202, tous âges confondus.
Selon REGENXBIO, la thérapie génique était bien tolérée à la date limite de collecte des données, le 21 février. Aucun effet indésirable grave (EIG) n'a été observé. L'entreprise prévoit de déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de l'organisme FDA mi-2026. [Lire la suite : Nouvelles thérapies géniques pour la dystrophie musculaire de Duchenne]
Genethon GNT0004 Thérapie génique
Genethon a conclu en présentant les données de l'essai clinique GNT-016-MDYF, qui a démontré que les garçons traités avec sa thérapie génique à base de vecteur de virus adéno-associé (AAV) GNT0004 ont connu une stabilisation ou une amélioration des résultats fonctionnels et une diminution des niveaux de créatine kinase (CK), un biomarqueur des lésions musculaires, sur une période de deux ans.
Selon Revah, Genethon estime que GNT0004 pourrait être le meilleur de sa catégorie, notamment grâce à sa taille réduite. Il a ajouté : « Nous obtenons de très bons résultats, mais avec un nombre limité de patients et à une dose inférieure à toutes les doses disponibles. » Elevidys représente 1,33 × 1014 vg/kg, RGX-202 2 × 1014 vg/kg et GNT0004 3 × 1013 génomes viraux/kg. Selon Revah, cela présente des avantages financiers et de sécurité.
Selon Revah, Genethon recherche un partenaire pour accélérer le développement et prévoit de soumettre GNT0004 à des essais pivots cette année.
Questions sur les traitements de la DMD
Bien que trois approbations majeures aient été reçues pour les patients atteints de la maladie de Duchenne au cours des deux dernières années, y compris le Elevidys, qui a obtenu une approbation élargie en 2024, il reste encore un certain nombre de questions sans réponse, déclare Bardon.
La sécurité est la priorité absolue en matière de thérapie génique, et les patients doivent être soigneusement sélectionnés, en particulier ceux qui ne devraient pas y avoir recours, a-t-elle déclaré. Si un patient « souffre d'une infection ou d'un autre problème médical qui rendrait le traitement trop dangereux pour lui », il ne devrait pas être envisagé pour un traitement. Selon Bardon, la deuxième question est de savoir comment surveiller les patients après l'administration de la thérapie génique « afin de pouvoir intervenir en cas de séquelles [ou de complications] ».
Déterminer l'âge idéal pour le traitement
Étant donné que le patient venait d'être testé positif au CMV, qui peut infecter et endommager le foie, le décès lié au Elevidys de Sarepta met en évidence le risque.
Selon Bardon, déterminer l'âge idéal pour le traitement est l'objectif principal des développeurs de thérapies géniques contre la DMD, après la sécurité. Selon elle, les patients âgés pourraient ne pas bénéficier suffisamment de la thérapie génique, tandis que les patients plus jeunes pourraient ne pas en bénéficier, car ils sont encore en croissance. « Alors, quel est l'âge idéal à atteindre ? »
Trouver une méthode plus précise pour quantifier l'efficacité clinique afin de calculer les bénéfices constitue un défi majeur pour toutes les modalités, selon Bardon. L'échelle la plus utilisée pour évaluer la fonction des patients atteints de DMD capables de marcher est l'évaluation ambulatoire North Star (NSAA). Néanmoins, Bardon a souligné sa grande complexité, en partie en raison du développement des patients. « À mesure qu'ils grandissent, le score NSAA s'améliore, mais il commence ensuite à se détériorer et à empirer. » Par conséquent, si je traite un jeune patient, son score NSAA s'améliore-t-il grâce à mes médicaments ou grâce à son développement ?
Une solution à ce problème a été mise au point par Genethon, qui traite les participants à l'essai lorsque leur score NSAA atteint son maximum. Selon Revah, « [cela] nous permet de réduire la complexité statistique et d'obtenir une signification statistique beaucoup plus naturelle. »
Selon Bardon, outre la NSAA, les chercheurs évaluent d'autres mesures innovantes, telles que le temps de relèvement et le 95e centile de la vitesse de foulée (SV95C), qui se sont révélées sensibles à une baisse de la capacité de marche à court terme des patients dans une étude récemment publiée. Selon Rare Disease Advisor, ces mesures ont également montré une variabilité minimale et ont été associées à des évaluations de résultats cliniques reconnues.Qu'est-ce que le SV95C ?]
L'important est de résoudre le problème de l'insuffisance cardiaque
Selon Revah, l'objectif principal des thérapies actuellement utilisées est de maintenir la mobilité des patients « le plus longtemps possible ». L'objectif est de « préserver autant d'autonomie que possible » pour les personnes incapables de marcher. « Parce qu'au bout du compte, ces enfants mourront d'une insuffisance cardiaque », a-t-il souligné à nouveau, l'importance de préserver la fonction cardiaque.
Concernant l'avenir, Revah espère voir apparaître des traitements de nouvelle génération utilisant de multiples vecteurs et peut-être des technologies d'édition génique pour transduire des segments plus importants du gène de la dystrophine. Afin « d'améliorer la fonction musculaire… mais aussi d'accroître la puissance de la thérapie génique, car la présence de cellules fibrotiques empêchera d'une manière ou d'une autre le vecteur de transfert de gène d'atteindre les cellules musculaires », il a de nouveau souligné l'importance du traitement de la fibrose.
« La première fois qu'une inversion significative de la fibrose musculaire a été observée » avec un médicament sautant d'exon, selon Bolno, c'était lorsque Wave a révélé que WVE-N531 provoquait une diminution de 28,6% de la fibrose.
Tout en exprimant son enthousiasme pour les nouvelles données sur les biomarqueurs, Bardon a émis un avertissement, affirmant que « nous devrons corréler ces meilleures données sur les biomarqueurs avec de meilleurs résultats cliniques pour les patients ».
