Les vecteurs de virus adéno-associés (VAA) ont été autrefois présentés comme la solution aux thérapies géniques, mais leur importance a diminué ces dernières années. Initialement salués pour leur capacité à traiter plusieurs maladies héréditaires, le déclin de la recherche est désormais avéré. Vertex Pharmaceuticals est la dernière société biopharmaceutique à réduire ses investissements dans la recherche sur les VAA, ce qui constitue un revers pour l'industrie technologique.
Endpoints News a rapporté que la société biopharmaceutique internationale mettait fin à toute recherche sur les vecteurs AAV. Cela affectera sans aucun doute ses partenariats avec Tevard Biosciences, producteur de thérapies à ARNt, et Affinia Therapies, une entreprise de thérapie génique qui dépend de la production de vecteurs AAV pour fabriquer ses médicaments. Vertex abandonne ses recherches sur la thérapie génique AAV –
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Histoire de la thérapie génique basée sur l'AAV
Comme ils ne possèdent pas l'enveloppe externe habituelle d'un virus, les AAV sont souvent appelés virus nus ou non enveloppés. Ils possèdent plutôt une capside, une enveloppe protéique qui entoure l'ADN du virus.
En 1965, alors qu'ils préparaient des préparations d'adénovirus, des scientifiques ont découvert ces virus de manière relativement involontaire. L'idée de créer des AAV pour administrer des médicaments est née grâce à l'encapsulation de l'ADN viral. Un vecteur AAV a été initialement utilisé chez un patient atteint de mucoviscidose, une maladie héréditaire qui entraîne une accumulation de mucus dans l'organisme, trente ans après sa découverte.
Puis, en 2012, l'Union européenne (UE) a approuvé Glybera, la première thérapie génique jamais approuvée. Dans Glybera, le gène a été délivré via un vecteur AAV pour traiter le déficit héréditaire en lipoprotéine lipase, une maladie génétique rare caractérisée par une déficience de l'enzyme responsable de la dégradation des lipides sanguins. Cinq ans plus tard, cependant, l'enthousiasme suscité par cette thérapie a été douché lorsque son créateur, UniQure, l'a retirée du marché en raison de son coût élevé et de la faible demande.
Cependant, son approbation réglementaire a permis la mise sur le marché d'autres thérapies géniques AAV, dont beaucoup sont curatives. Parmi celles-ci figurent Elevidys pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie atrophiante musculaire, Luxturna pour l'amaurose congénitale de Leber, une maladie oculaire héréditaire rare, Zolgensma pour l'amyotrophie spinale, une maladie neurodégénérative affectant la moelle épinière, et Hemgenix et Roctavian pour les hémophilies B et A, troubles sanguins rares, respectivement.
Vertex rompt ses partenariats avec Affinia Therapeutics et Tevard Biosciences
Il semblerait cependant que les traitements géniques AAV aient connu leur heure de gloire. Dans le cadre d'un accord de 1,6 milliard de livres sterling conclu avec Affinia en 2020, Vertex avait promis de trouver des AAV pour mieux traiter la DMD et la mucoviscidose. Cependant, Affinia a informé Endpoints la semaine dernière qu'elle avait récupéré les droits sur les vecteurs DMD. En 2022, Vertex avait déjà renoncé aux droits sur les vecteurs ciblant la mucoviscidose.
Entre autres choses, Tevard a été informé fin 2018 que Vertex se retirait du contrat DMD. De plus, l'entreprise a récupéré les droits sur son programme d'ARNt ce mois-ci. Alors que le groupe se prépare à présenter ses données pour sa thérapie par ARNt lors du congrès de l'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) qui se tiendra cette semaine à La Nouvelle-Orléans, Tevard est optimiste quant au programme.
Risques des thérapies géniques basées sur les AAV
Les grandes entreprises pharmaceutiques se retirent de la recherche et du développement (R&D) sur les AAV, notamment Vertex. Il y a deux ans, la multinationale pharmaceutique japonaise Takeda a mis fin à ses recherches précliniques sur les traitements géniques à base d'AAV. Bien que peu de choses aient été connues à l'époque, on prévoyait que ses alliances spécifiques aux AAV avec les sociétés californiennes Codexis et Selecta Biosciences, basées au Massachusetts, deux des dix accords de thérapie génique signés entre 2020 et 2022, seraient remises en question.
Afin d'économiser de l'argent face aux préoccupations croissantes en matière de sécurité des AAV, le géant pharmaceutique Biogen a interrompu ses recherches précliniques sur la thérapie génique AAV la même année.
Le profil de sécurité des vecteurs est crucial pour l'administration de médicaments, selon Philippe Chambon, fondateur et PDG de la société de biotechnologie française EG 427.
« Les thérapies géniques basées sur les AAV perdent de leur popularité auprès des laboratoires pharmaceutiques en raison de plusieurs problèmes qui entravent leur application efficace et économique en dehors des maladies rares », a déclaré Chambon. « La thérapie génique doit pouvoir traiter des indications et des maladies chroniques en dehors du domaine des maladies rares afin d'atteindre son plein potentiel en tant que modalité thérapeutique significative. »
Par ailleurs, Chambon affirme que surmonter les principaux obstacles rencontrés avec les thérapies à base d'AAV est la seule méthode pour traiter les maladies chroniques. Il s'agit notamment d'utiliser des méthodes moins immunogènes et, lorsque cela est possible, des méthodes locales pour améliorer le profil de sécurité. Afin de produire des médicaments redosables et d'éviter le paradigme du « one-and-done », qui pose des défis médico-économiques et thérapeutiques, une meilleure tolérance est également essentielle.
Roche abandonne l'unité de thérapie génique et Pfizer abandonne Beqvez
Plus récemment, Pfizer et Roche ont abandonné la R&D sur les AAV, à l'exception de Takeda et Biogen en 2023. Beqvez, une thérapie génique basée sur les AAV approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement de l'hémophilie B, a été abandonnée par Pfizer il y a un an. En février, l'entreprise a évoqué le manque d'intérêt pour la thérapie génique dans le traitement de cette maladie hémorragique.
Le géant pharmaceutique suisse Roche a procédé à une restructuration importante de sa division de thérapie génique Spark Therapeutics, basée à Philadelphie et spécialisée dans les AAV. Plus de la moitié des employés ont été licenciés, laissant 310 personnes réintégrées chez Roche. L'entreprise ayant déclaré en mars que la présence de Spark n'apporterait aucun « avantage synergétique significatif à l'avenir », on pense que cette mesure visait à éviter toute perte.
Les AAV sont limités par les coûts de fabrication et la taille de la charge utile
Selon Chambon, la faible capacité de charge utile des AAV explique en partie la baisse de leur demande. Les AAV peuvent en réalité transporter des charges utiles bien plus importantes que les autres vecteurs viraux et non viraux, avec une capacité d'emballage d'environ 4,7 kb. D'autres peuvent posséder plusieurs gènes.
Chambon a déclaré qu'il a fallu des années pour développer une microdystrophine AAV efficace, une forme condensée de la protéine dystrophine utilisée en thérapie génique pour la DMD, et que celle-ci pourrait encore nécessiter des améliorations. « La taille de la charge utile est importante pour mieux contrôler l'expression de l'ADN thérapeutique et intégrer les séquences complètes des grandes protéines », a déclaré Chambon. De plus, des combinaisons AAV doubles et triples sont envisagées pour contourner le problème de la taille de la charge utile, mais elles ne constituent pas la solution, car elles nécessitent des dosages plus importants et sont intrinsèquement moins efficaces.
De plus, la mise à l'échelle est coûteuse en raison de la complexité de la fabrication des vecteurs AAV, a expliqué Chambon. La recherche d'AAV améliorés, et peut-être de vecteurs autres que l'AAV, est donc attendue depuis longtemps.
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Au-delà de la recherche sur les AAV : à la recherche de moyens plus efficaces pour administrer des médicaments
Par exemple, malgré le manque d'intérêt pour Vertex Pharmaceuticals, Affinia Therapeutics s'efforce de faire connaître ses AAV. Afin de « mieux cibler les tissus et les cellules qui constituent les sites d'efficacité souhaités tout en évitant les sites de toxicité », des capsides sont en cours de conception. De courts peptides sont intégrés au code génétique de l'AAV afin de remanier l'AAV9. Tout en cherchant à concéder des licences pour ses capsides à d'autres sociétés de biotechnologie, Affinia Therapeutics envisage également de collaborer avec des institutions universitaires et d'autres sociétés biopharmaceutiques pour accroître sa capacité de charge utile.
Entre-temps, les vecteurs non réplicatifs du virus de l'herpès simplex-1 (HSV-1) ont servi de base au développement de médicaments génétiques de l'activité EG 427 de Chambon. Comparés à d'autres vecteurs viraux, ils portent une charge génétique plus importante, de près de 30 kb. Ils ont jusqu'à présent conservé un profil sûr, car on a également découvert qu'ils supprimaient les réponses immunologiques.
« Nous pensons que cette stratégie offre un substitut ayant déjà démontré sa sécurité clinique, permettant un redosage, simplifiant la production à grande échelle de manière économique et offrant une capacité de charge utile au moins six fois supérieure à celle de l'AAV. D'autres entreprises, notamment Krystal Bio, ont démontré scientifiquement que les vecteurs à base de HSV pouvaient être redosés en toute sécurité », a souligné M. Chambon.
Étant donné que le commissaire du FDA, Marty Makary, a annoncé en avril des mesures visant à accélérer l'approbation des médicaments contre les maladies rares – dont beaucoup font déjà appel à des thérapies géniques –, il est peu probable que cela ralentisse la recherche sur les thérapies géniques dans son ensemble, la recherche d'alternatives aux AAV existants se poursuivant. Cependant, il faudra attendre de voir comment le secteur de la distribution de médicaments évoluera dans les années à venir.
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