Les thérapies par saut de l'exon 51 de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) sont des traitements innovants visant à traiter la mutation génétique responsable de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). En sautant l'exon 51 du gène de la dystrophine, ces thérapies permettent de produire une version plus courte et fonctionnelle de la protéine dystrophine, ce qui pourrait ralentir la progression de la maladie et améliorer la qualité de vie des patients. Cette approche de pointe est porteuse d'espoir pour les patients atteints de DMD, en se concentrant sur l'amélioration de la fonction musculaire et la prolongation de la mobilité.
Table des matières
À propos de Duchenne
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique grave qui touche principalement les garçons et entraîne une faiblesse musculaire progressive, une perte de mobilité et, à terme, des complications respiratoires et cardiaques. La DMD est causée par des mutations du gène DMD, qui code pour la dystrophine, une protéine essentielle à la stabilisation des membranes des cellules musculaires. Sans dystrophine, les fibres musculaires sont plus sensibles aux lésions lors de la contraction, ce qui entraîne une dégénérescence musculaire et les symptômes caractéristiques de la DMD.
Thérapies par saut d'exon 51
La principale mutation génétique de la DMD est la délétion d'exons spécifiques du gène DMD, perturbant la production de dystrophine fonctionnelle. Une approche thérapeutique de la DMD est le saut d'exon, une stratégie thérapeutique visant à contourner les parties défectueuses du gène pour permettre la production d'une protéine dystrophine tronquée, mais partiellement fonctionnelle. Le saut d'exon 51 est l'une des thérapies par saut d'exon les plus étudiées, offrant de l'espoir à un sous-groupe important de patients atteints de DMD.Qu'est-ce que le saut d'exon ?)
Qu'est-ce que le saut d'exon 51 ?
Le gène DMD est composé de 79 exons, et les mutations de ce gène entraînent généralement la suppression d'exons spécifiques. Ces suppressions entraînent généralement un décalage du cadre de lecture qui empêche la production de dystrophine. Le saut de l'exon 51 consiste à utiliser des oligonucléotides antisens (ASO) pour masquer l'exon muté et favoriser son saut lors de l'épissage de l'ARN. En sautant l'exon 51, les exons en aval peuvent être reliés, rétablissant ainsi le cadre de lecture et permettant la production d'une forme plus courte mais fonctionnelle de dystrophine.
Cette stratégie vise à restaurer une protéine dystrophine fonctionnelle qui peut quelque peu compenser le manque de dystrophine normale, réduisant potentiellement la progression de la maladie et améliorant la fonction musculaire chez les patients présentant des délétions susceptibles de sauter l'exon 51. (Lire la suite : Qu'est-ce que la délétion d'exon dans la DMD ?)
Thérapies de saut d'exon 51 approuvées par le FDA
EXONDYS 51 (eteplirsen)
EXONDYS 51 (eteplirsen) est le premier traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne approuvé par le gène FDA pour les patients présentant une mutation génétique confirmée du gène de la dystrophine, pouvant être traitée par le saut de l'exon 51. Chez certains patients, il aide l'organisme à synthétiser une forme plus courte de la protéine dystrophine. (En savoir plus : Eteplirsen)
EXONDYS 51 (eteplirsen) n'a pas été approuvé par l'Agence européenne des médicaments.EMA)
Quelles délétions sont susceptibles de sauter l’exon 51 ?
Le saut d'exon 51 est spécifiquement conçu pour les patients présentant des délétions dans les exons du gène DMD, comme illustré ci-dessous. Ces délétions sont sensibles au saut d'exon 51, car le saut de cet exon restaure le cadre de lecture du gène, entraînant la production d'une protéine dystrophine raccourcie, mais fonctionnelle.
Des recherches ont montré qu'une proportion significative de patients atteints de DMD (environ 13-15%) présentent des délétions susceptibles de sauter l'exon 51. Ces délétions affectent généralement une partie critique du gène DMD, entraînant la perte de la fonction dystrophine. En sautant l'exon 51, ces patients peuvent produire une forme modifiée de dystrophine susceptible de préserver l'intégrité musculaire, de ralentir la progression de la maladie et d'améliorer la qualité de vie.
Il est important de noter que le saut d'exon 51 n'est efficace que pour certaines mutations génétiques, et que les patients doivent subir des tests génétiques afin de déterminer s'ils sont des candidats potentiels aux thérapies basées sur l'exon 51. Les technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS) et de séquençage génétique ont facilité l'identification de ces délétions et l'évaluation de leur compatibilité avec les thérapies par saut d'exon.
Essais cliniques pour les thérapies de saut d'exon 51
Bien que les thérapies par saut d'exon 51 représentent une avancée significative dans le traitement de la DMD, plusieurs défis subsistent. Leur efficacité en termes de bénéfices à long terme et d'améliorations fonctionnelles est encore à l'étude. De plus, la variabilité de la réponse des patients, notamment le degré de production de dystrophine et son impact sur les améliorations fonctionnelles, constitue un défi permanent.
Voici les études prometteuses sur le saut de l’exon 51 :
Dyne Therapeutics – DYNE-251
Le DYNE-251 est un traitement expérimental en cours d'évaluation dans le cadre de l'essai clinique mondial de phase 1/2 DELIVER destiné aux personnes atteintes de DMD et susceptibles de subir un saut d'exon 51. (Lire la suite : DYNE-251)
PepGen – PGN-EDO51
CONNECT1-EDO51 est un essai clinique de phase II ouvert, à doses multiples croissantes, mené au Canada. CONNECT1 a recruté deux cohortes de garçons et de jeunes hommes atteints de DMD et sensibles au saut d'exon 51. Ses critères d'évaluation comprennent l'innocuité et la tolérance, la production de dystrophine, le saut d'exon et la concentration dans le tissu musculaire. (Lire la suite : PGN-EDO51)
Université Jiao Tong – LE051
La faculté de médecine de l'université Jiao Tong de Shanghai a annoncé un essai clinique visant à évaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité d'une perfusion intraveineuse unique de LE051 chez des patients atteints de DMD susceptibles de sauter l'exon 51. (Lire la suite : LE051)
BioMarin Pharmaceutical – BMN 351
Le BMN 351 est un traitement par oligonucléotides antisens (ASO) de nouvelle génération destiné aux garçons atteints de DMD sensible à l'exon 51. Les ASO sont des médicaments qui agissent sur la production cellulaire de certaines protéines. Ils sont utilisés pour traiter de nombreux types de maladies génétiques. Le BMN 351 est un médicament expérimental, ce qui signifie qu'il n'a pas été démontré comme sûr et efficace chez l'homme et qu'il n'a pas été approuvé pour une utilisation en dehors des essais cliniques. (Lire la suite : BMN 351)
Entrada Therapeutics – ENTR-601-51
ENTR-601-51, une thérapie expérimentale pour le traitement potentiel des personnes atteintes de la maladie de Duchenne et sensibles au saut de l'exon 51, est en cours d'évaluation pour son potentiel à restaurer le cadre de lecture de l'ARNm et à permettre la traduction de la protéine dystrophine légèrement raccourcie mais toujours fonctionnelle. (Lire la suite : ENTR-601-51)
Conclusion
Les thérapies par saut d'exon 51 représentent une approche thérapeutique prometteuse pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), offrant un espoir aux patients porteurs de mutations spécifiques sensibles à cette technique. Bien que leurs bénéfices fonctionnels à long terme soient encore à l'étude, ces thérapies marquent une avancée majeure dans la lutte contre la dystrophie musculaire de Duchenne.
Des recherches continues, des essais cliniques à long terme et de nouvelles avancées dans les tests génétiques et la médecine personnalisée seront essentiels pour optimiser ces thérapies et étendre leur utilisation à davantage de patients atteints de DMD à l’avenir.
Apprendre encore plus: Les remèdes contre la maladie de Duchenne (liste de toutes les recherches)
