Las terapias de omisión del exón 51 de Duchenne son tratamientos innovadores que abordan la mutación genética responsable de la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Al omitir el exón 51 del gen de la distrofina, estas terapias ayudan a producir una versión más corta y funcional de la proteína distrofina, lo que podría ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Este enfoque innovador ofrece esperanza a los pacientes con DMD, centrándose en mejorar la función muscular y prolongar la movilidad.
Tabla de contenido
Acerca de Duchenne
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno genético grave que afecta principalmente a niños varones y provoca debilidad muscular progresiva, pérdida de movilidad y, con el tiempo, complicaciones respiratorias y cardíacas. La DMD está causada por mutaciones en el gen DMD, que codifica la distrofina, una proteína esencial que estabiliza las membranas celulares musculares. Sin distrofina, las fibras musculares son más propensas a sufrir daños durante la contracción, lo que provoca degeneración muscular y los síntomas característicos de la DMD.
Terapias de omisión del exón 51
La principal mutación genética en la DMD consiste en la deleción de exones específicos en el gen DMD, lo que altera la producción de distrofina funcional. Un enfoque para el tratamiento de la DMD es la omisión de exón, una estrategia terapéutica que busca eludir las partes defectuosas del gen para permitir la producción de una proteína distrofina truncada, pero parcialmente funcional. La omisión del exón 51 es una de las terapias de omisión de exón más estudiadas y ofrece esperanza a un subgrupo significativo de pacientes con DMD.¿Qué es la omisión de exón?)
¿Qué es la omisión del exón 51?
El gen DMD consta de 79 exones, y las mutaciones en este gen suelen implicar la deleción de exones específicos. Estas deleciones suelen provocar un desplazamiento del marco de lectura que impide la producción de distrofina. La omisión del exón 51 implica el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) para enmascarar el exón mutado y promover su omisión durante el proceso de empalme del ARN. Al omitir el exón 51, los exones posteriores pueden unirse, restaurando el marco de lectura y permitiendo la producción de una forma más corta pero funcional de distrofina.
Esta estrategia tiene como objetivo restaurar una proteína distrofina funcional que pueda compensar en cierta medida la falta de distrofina normal, reduciendo potencialmente la progresión de la enfermedad y mejorando la función muscular en pacientes que tienen deleciones susceptibles de omisión del exón 51. (Leer más: ¿Qué es la deleción de exones en la DMD?)
Terapias de omisión del exón 51 aprobadas por FDA
EXONDYS 51 (eteplirsen)
EXONDYS 51 (eteplirsen) es el primer tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne aprobado por FDA para pacientes con una mutación genética confirmada en el gen de la distrofina que puede tratarse mediante la omisión del exón 51. En algunos pacientes, ayuda al cuerpo a producir una forma más corta de la proteína distrofina. (Más información: Eteplirsen)
EXONDYS 51 (eteplirsen) no fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos. (EMA)
¿Qué deleciones son susceptibles de omisión del exón 51?
La omisión del exón 51 está diseñada específicamente para pacientes con deleciones en los exones del gen DMD, como se puede ver a continuación. Estas deleciones son susceptibles de omisión del exón 51, ya que la omisión de este exón restaura el marco de lectura del gen, lo que resulta en la producción de una proteína distrofina acortada, pero funcional.
Las investigaciones han demostrado que una proporción significativa de pacientes con DMD (aproximadamente 13-15%) presentan deleciones susceptibles de omisión del exón 51. Estas deleciones suelen afectar una parte crítica del gen DMD, lo que resulta en la pérdida de la funcionalidad de la distrofina. Al omitir el exón 51, estos pacientes pueden producir una forma modificada de distrofina que potencialmente puede preservar la integridad muscular, ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida.
Es importante destacar que la omisión del exón 51 solo es efectiva para ciertas mutaciones genéticas, y los pacientes deben someterse a pruebas genéticas para determinar si son candidatos adecuados para terapias basadas en el exón 51. La secuenciación de nueva generación (NGS) y las tecnologías de secuenciación genética han facilitado la identificación de estas deleciones y la evaluación de su compatibilidad con las terapias de omisión de exón.
Ensayos clínicos para terapias de omisión del exón 51
Si bien las terapias de omisión del exón 51 representan un avance significativo en el tratamiento de la DMD, persisten varios desafíos. Su eficacia en términos de beneficios a largo plazo y mejoras funcionales aún se está estudiando. Además, la variabilidad en la respuesta del paciente —incluyendo el grado de producción de distrofina y cómo esta se traduce en mejoras funcionales— plantea un desafío continuo.
A continuación se muestran los prometedores estudios de omisión del exón 51:
Dyne Therapeutics – DYNE-251
DYNE-251 es un tratamiento en investigación que se evalúa en el ensayo clínico global DELIVER de fase 1/2 para personas con DMD que son susceptibles a la omisión del exón 51. (Leer más: DINA-251)
PepGen – PGN-EDO51
CONNECT1-EDO51 es un ensayo clínico abierto de fase 2 con dosis múltiples ascendentes que se lleva a cabo en Canadá. CONNECT1 ha inscrito a dos cohortes de niños y hombres jóvenes con DMD susceptibles a la omisión del exón 51. Sus criterios de valoración incluyen la seguridad y la tolerabilidad, la producción de distrofina, la omisión del exón 51 y la concentración en tejido muscular. (Leer más: PGN-EDO51)
Universidad Jiao Tong – LE051
La Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái anunció un ensayo clínico para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de una única infusión intravenosa de LE051 en pacientes con DMD susceptibles a la omisión del exón 51. (Leer más: LE051)
BioMarin Pharmaceutical – BMN 351
BMN 351 es una terapia de oligonucleótidos antisentido (ASO) de última generación para niños con DMD susceptible al exón 51. Los ASO son fármacos que afectan la producción celular de ciertas proteínas. Se utilizan para tratar diversos tipos de enfermedades genéticas. BMN 351 es un medicamento en investigación, lo que significa que no se ha demostrado su seguridad ni eficacia en personas y no ha sido aprobado para su uso fuera de ensayos clínicos. (Leer más: BMN 351)
Entrada Therapeutics – ENTR-601-51
ENTR-601-51, una terapia en investigación para el posible tratamiento de personas con Duchenne que presentan omisión del exón 51, se está evaluando por su potencial para restaurar el marco de lectura del ARNm y permitir la traducción de la proteína distrofina, ligeramente acortada, pero aún funcional. (Leer más: ENTR-601-51)
Conclusión
Las terapias de omisión del exón 51 representan un enfoque terapéutico prometedor para la DMD, ofreciendo esperanza a pacientes con mutaciones específicas que se adaptan a esta técnica. Si bien los beneficios funcionales a largo plazo aún se están investigando, las terapias de omisión del exón 51 representan un avance prometedor en la lucha contra la distrofia muscular de Duchenne.
La investigación continua, los ensayos clínicos a largo plazo y otros avances en pruebas genéticas y medicina personalizada serán cruciales para optimizar estas terapias y ampliar su uso a más pacientes con DMD en el futuro.
Más información: Curas de Duchenne (Lista de todas las investigaciones)
