Para las personas con distrofia muscular de Duchenne (DMD), adultos y niños de seis años o más, Estados Unidos ha aprobado el tratamiento oral duvyzat (givinostat). Fue creado por Italfarmaco con la intención de reducir la inflamación y la atrofia muscular de los pacientes con DMD, y en última instancia, frenar la progresión de la enfermedad.Leer más: ¿Qué es la distrofia muscular de Duchenne?]
Otro tipo de distrofia muscular, llamada distrofia muscular de Becker (DMB), también se está tratando con moléculas pequeñas. Se han realizado pruebas de fase 2 con ella.
Preguntas frecuentes sobre Duvyzat
¿Funciona Duvyzat en DMD y BMD?
La proteína distrofina conecta la estructura esquelética intracelular de la célula muscular con moléculas externas a la célula. Esto aumenta la fuerza de la célula muscular. El gen DMD proporciona instrucciones para la producción de distrofina. La interrupción de las instrucciones en el gen detiene la producción de distrofina por completo o permite que se produzca en pequeñas cantidades. Si la producción de distrofina se detiene, se denomina DMD. Si continúa cierta producción, se produce la enfermedad genética llamada BMD.
Si la producción de distrofina es insuficiente, los músculos de quienes padecen esta enfermedad se vuelven más susceptibles a sufrir daños, lo que provoca la pérdida gradual de masa muscular y fuerza que caracteriza a cada tipo de enfermedad.
Duvyzat es el primer fármaco antiinflamatorio no esteroide aprobado para tratar a pacientes con todas las variantes genéticas de DMD. Es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) que actúa atacando los procesos patógenos para reducir la inflamación y el desgaste muscular.
Duvyzat es una pequeña molécula diseñada para bloquear las enzimas histona desacetilasa (HDAC) que desempeñan un papel en el cierre de la actividad genética.
El bloqueo de las enzimas HDAC puede activar un gen que codifica una proteína llamada folistatina. La folistatina ayuda a desarrollar masa muscular al contrarrestar los efectos de la miostatina, una proteína que provoca la formación de tejido cicatricial en los músculos e impide su crecimiento y reparación.
Se espera que el tratamiento con Duvyzat alivie la pérdida muscular y la inflamación en la DMD, retardando así la progresión de la enfermedad.
¿Quién puede utilizar Duvyzat?
La FDA (Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Oficina de Alimentos, Suplementos Dietéticos, Medicamentos, Productos Médicos Biológicos, Productos Sanguíneos, Dispositivos Médicos, Dispositivos Radiantes, Dispositivos Veterinarios y Cosméticos) aprobó el Duvyzat en marzo de 2024. Se puede utilizar para tratar a adultos y niños de 6 años o más con DMD. También se espera que se apruebe en Europa, donde se le ha otorgado el estatus de medicamento huérfano, para su uso como tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne. [Fuente: FDA]
¿Quién no debe utilizar Duvyzat?
Según la información de prescripción publicada por Duvyzat, no hay ninguna indicación de que no se deba utilizar. Solo se enfatiza que no se debe iniciar el tratamiento si el paciente con DMD tiene menos de 150.000 plaquetas por microlitro de sangre. La razón principal de esto es que Duvyzat puede causar trombocitopenia o una disminución en el número de plaquetas en la sangre. Las plaquetas en el cuerpo ayudan a la coagulación de la sangre y tener muy pocas plaquetas puede aumentar el riesgo de sangrado o hematomas.
Además, los pacientes con alto riesgo de arritmias ventriculares o latidos cardíacos irregulares deben evitar el tratamiento con Duvyzat.
¿Cómo se administra el Duvyzat?
El Duvyzat está disponible en forma de suspensión oral que debe tomarse por vía oral dos veces al día con alimentos. La dosis se determina según el peso corporal; las personas que pesan entre 10 kg y menos de 20 kg (entre 22 libras y menos de 44 libras) deben tomar la dosis más baja de 22,2 mg (2,5 ml) dos veces al día. La dosis máxima para personas que pesan 60 kg (132 libras) o más es de 53,2 mg (6 ml) dos veces al día.
La suspensión oral se presenta en un frasco con 140 mL de un líquido de color blanco a blanquecino o ligeramente rosado con sabor a durazno y 8,86 mg/mL de suspensión. Gire el frasco 180 grados y agite la suspensión oral durante al menos 30 segundos antes de usar. Es necesario medir el volumen especificado.
Podría ser necesario reducir la dosis si un paciente:
tiene más de 300 mg de triglicéridos (un tipo de grasa) por decilitro de sangre en dos pruebas realizadas con una semana de diferencia y en ayunas, lo que debería hacer que los niveles de triglicéridos disminuyan. tiene menos de 150.000 plaquetas por microlitro de sangre en dos pruebas realizadas con una semana de diferencia. desarrolla diarrea moderada o grave.
Dependiendo del peso corporal del paciente, puede ser necesario reducir aún más la dosis si los efectos secundarios persisten después de haberla ajustado. Después del segundo ajuste, se debe suspender la medicación Duvyzat si los efectos secundarios persisten.
Duvyzat en estudios experimentales
Con base en los resultados de una investigación clínica de fase 3 que evaluó la seguridad y eficacia de duvyzat en niños con DMD que pueden caminar, se aprobó el medicamento.
Ensayos clínicos de DMD
La farmacocinética de la terapia (es decir, cómo entra, se desplaza y sale del cuerpo), así como su seguridad y tolerabilidad, se evaluaron inicialmente en un ensayo clínico abierto de fase 1/2 en dos partes (NCT01761292). Se incluyeron veinte niños con DMD, de entre 7 y 10 años, en el estudio, en el que también se evaluaron los efectos de Duvyzat en el tejido muscular. Todos los niños que participaron en el estudio tomaban corticosteroides en una dosis constante.
Las fibras musculares de los niños habían aumentado en una media de 78% y ocupaban 29% más de espacio dentro del tejido muscular después de tomar Duvyzat durante un año o más. También se observó una menor cantidad de tejido cicatricial y grasa. Aunque no se demostró que el Duvyzat mejorara la función muscular, los investigadores señalaron que esto podría deberse a que no había suficientes datos del estudio para llegar a conclusiones firmes. El único efecto adverso limitante de la dosis de duvyzat fue una disminución del recuento de plaquetas, que fue seguro y bien tolerado.
A continuación, en 179 niños caminantes con DMD de 6 a 17 años, un ensayo clínico fundamental de fase 3 llamado EPIDYS (NCT02851797) evaluó la seguridad y la eficacia de Duvyzat frente a un placebo. Durante un mínimo de seis meses, a todos los niños se les administraron corticosteroides, como Emflaza (deflazacort), en una dosis constante. Dependiendo del peso del niño, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir el placebo (10 mg/ml) o Duvyzat (10 mg/ml) dos veces al día durante un período de 18 meses o 1,5 años.
En comparación con el inicio del ensayo clínico, se demostró que el duvyzat ralentizaba el deterioro de la función muscular. Cuando a los niños se les administró Duvyzat en lugar de un placebo, tardaron 1,78 segundos menos en promedio en subir cuatro escaleras. Un tiempo más rápido equivale a un mejor resultado en esa prueba de subir cuatro escaleras.
Durante un período de seguimiento de dieciocho meses, Duvyzat también evitó una caída en la puntuación de la Evaluación Ambulatoria North Star, una prueba de función motora donde una puntuación más alta denota un mejor rendimiento. Aquellos que usaron Duvyzat obtuvieron 1,91 puntos más en promedio que aquellos que tomaron un placebo.
Además, los niños que tomaron Duvyzat no desarrollaron tanta grasa muscular como los niños del grupo placebo. Por ejemplo, en un músculo del muslo, el porcentaje de tejido graso aumentó en 7,6% en los varones que tomaron Duvyzat y en 10,6% en los que recibieron placebo, una diferencia de 3%.
Los efectos adversos más frecuentes asociados con el Duvyzat fueron trombocitopenia, diarrea, dolor abdominal y niveles elevados de triglicéridos en sangre. El 95 % presentó efectos adversos de leves a moderados; tres niños dejaron de tomar el Duvyzat debido a uno de estos efectos secundarios.
Investigación médica en curso
Se animó a los niños a continuar en una investigación de extensión en curso (NCT03373968) después de completar el ensayo clínico de 18 meses. Todos los participantes en esta fase seguirán recibiendo Duvyzat en la misma dosis inicial que recibieron durante el ensayo clínico EPIDYS. Se dedicará aproximadamente un año a hacer un seguimiento de los posibles efectos secundarios.
ULYSSES (NCT05933057), otro ensayo clínico de fase 3, evaluará el tratamiento en niños que han perdido la capacidad de caminar. En ULYSSES se inscribirán hasta 138 niños con DMD que no pueden caminar y que tengan entre 9 y 17 años. Está previsto que el ensayo dure hasta 2028 y se prevé que se realice en varios centros clínicos de Europa y Canadá.
Se comparará el Duvyzat con un placebo, al igual que en EPIDYS, y los pacientes recibirán una dosis constante de corticosteroides. El cambio en la puntuación total de Performance of Upper Limb 2.0, una prueba utilizada para evaluar la función de las extremidades superiores, es la principal medida de resultados en ULYSSES. También se evaluarán los efectos adversos, los signos vitales y la función pulmonar.
Ensayo clínico de BMD
Además, se planean más ensayos clínicos para givinostat en Becker, Maryland. 51 hombres con DMB participaron en un ensayo clínico de fase 2 (NCT03238235), que finalizó en 2021 y evaluó la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de givinostat frente a un placebo. Los voluntarios, que tenían entre 18 y 65 años, podían caminar de 200 a 450 metros en seis minutos, o de 219 a 492 yardas. Todos recibieron givinostat o un placebo dos veces al día durante un período de 12 meses, o un año, de forma aleatoria.
Givinostat detuvo la acumulación de tejido graso en los músculos, aunque no se logró el objetivo principal del ensayo clínico de reducir la formación de cicatrices después de 12 meses en comparación con el placebo. También detuvo la pérdida de tejido muscular.
Reacciones adversas frecuentes al Duvyzat
Las personas con DMD que toman Duvyzat experimentan con mayor frecuencia los siguientes efectos negativos:
- diarrea
- Dolor abdominal
- trombocitopenia o reducción del número de plaquetas en la sangre
- náuseas
- vómitos
- niveles altos de triglicéridos en la sangre
- fiebre.
Trombocitopenia
Duvyzat puede provocar mielosupresión relacionada con la dosis, que se produce cuando la médula ósea se vuelve menos activa y genera menos células sanguíneas. Esto puede provocar anemia, neutropenia y trombocitopenia. La anemia se define como la falta de hemoglobina o glóbulos rojos para suministrar oxígeno a los tejidos del cuerpo, mientras que la neutropenia se define como la falta de neutrófilos o glóbulos blancos.
Durante los dos primeros meses de tratamiento, se deben realizar hemogramas cada dos semanas. Después, se deben controlar mensualmente durante los tres primeros meses y, a continuación, cada tres meses. En caso de que se presente trombocitopenia, puede ser necesario ajustar la dosis de Duvyzat o interrumpir el tratamiento.
El sangrado excesivo por cortes, la aparición de hematomas con facilidad, la presencia de sangre en la orina o las heces y las petequias (pequeñas manchas rojas o moradas en la piel) son signos de trombocitopenia. Es importante buscar asistencia médica si se observa alguno de estos síntomas.
Los triglicéridos aumentan
Los niveles de triglicéridos en la sangre pueden aumentar como resultado de duvyzat, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. Los niveles de triglicéridos deben controlarse al mes, a los tres y a los seis meses de tratamiento con Duvyzat, y luego cada seis meses después de eso. Es posible que sea necesario tomar una dosis más alta de triglicéridos o suspender el tratamiento por completo si aumentan por encima de 300 mg por decilitro de sangre.
Problemas digestivos
El Duvyzat puede provocar diarrea y vómitos. Los pacientes deben mantenerse hidratados y registrar la frecuencia e intensidad de los síntomas si aparecen. Si los fármacos antidiarreicos o antieméticos (contra los vómitos y las náuseas) no son eficaces para tratar estos efectos adversos, puede ser necesario modificar la dosis del Duvyzat o interrumpir el tratamiento.
Problemas cardíacos
El intervalo QT corregido (QTc), que es una medida electrocardiográfica (ECG) de la actividad eléctrica del corazón, se puede prolongar con duvyzat. El tiempo de recuperación del músculo cardíaco entre contracciones está representado por esta medida. Un intervalo QTc prolongado plantea la posibilidad de que un ritmo cardíaco irregular originado en los ventrículos sea la causa del período de recarga del corazón más largo de lo habitual.
Antes de comenzar con el tratamiento con Duvyzat, los pacientes con enfermedades cardíacas subyacentes o que toman medicamentos que pueden causar prolongación del intervalo QT deben realizarse un ECG. Los pacientes con síndrome de QT largo congénito, enfermedad de la arteria coronaria o alteración electrolítica (que ocurre cuando los niveles de minerales específicos en la sangre aumentan o disminuyen demasiado) no deben recibir tratamiento porque tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares. También deben evitarlo quienes toman otros medicamentos que se sabe que alargan el intervalo QT.
Los pacientes deben avisar a su médico si se desmayan, sienten mareos o pierden el conocimiento. Si el intervalo QTc es superior a 500 milisegundos (ms) o la diferencia con el valor inicial es superior a 60 ms, se debe interrumpir el tratamiento con Duvyzat.
Uso durante el embarazo y la lactancia
Los varones y los niños son los más afectados por la DMD. Como resultado, no existe suficiente información para recomendar el uso de Duvyzat en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Por otro lado, las investigaciones realizadas en ratas y conejas preñadas revelaron que la terapia con Duvyzat provocó una disminución del peso fetal, un aumento de la tasa de mortinatos y anomalías neuroconductuales en las crías. Se desconoce si el Duvyzat es seguro para un niño amamantado o si pasa a la leche materna.
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