Investigadores de la Universidad de Toronto, University Health Network y SickKids han desarrollado un nuevo enfoque prometedor que podría ayudar a tratar miles de trastornos genéticos. Dado que las mutaciones sin sentido también pueden producirse en genes implicados en enfermedades musculares, esta tecnología emergente de ARNt podría llegar a ser relevante para afecciones como la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en el futuro, aunque todavía no se ha probado como tratamiento para la DMD.
La investigación se centra en el ARN de transferencia (ARNt), una molécula implicada en el proceso que utilizan las células para producir proteínas. Mediante la ingeniería del ARNt, los científicos pretenden superar uno de los tipos de mutaciones genéticas más difíciles: las mutaciones sin sentido.
El estudio, publicado en Science el 27 de agosto, demuestra en modelos de laboratorio y preclínicos que el ARNt modificado genéticamente puede restaurar la producción de proteínas funcionales de longitud completa afectadas por mutaciones sin sentido.
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¿Qué son las mutaciones sin sentido?
Los genes contienen instrucciones que las células utilizan para producir proteínas. Estas instrucciones se leen en unidades de tres letras llamadas codones. La mayoría de los codones le indican a la célula qué aminoácido debe añadir a una proteína en crecimiento, mientras que tres codones actúan como señales que le indican a la célula que se detenga.
Una mutación sin sentido se produce cuando un cambio genético crea una señal de parada demasiado pronto.
Es como poner una señal de stop en medio de la carretera. La célula deja de producir la proteína antes de terminarla. Como resultado, la proteína puede acortarse y volverse no funcional, o bien se puede producir muy poca proteína completa.
Aunque se estima que las mutaciones sin sentido representan el 11 por ciento de los trastornos genéticos hereditarios, afectan a miles de pacientes con diversas enfermedades, incluidas algunas formas de fibrosis quística y trastornos musculares y neurológicos.
¿Por qué es importante la investigación sobre el ARNt para los trastornos genéticos?
Uno de los principales desafíos de la medicina genética es la enorme cantidad de mutaciones causantes de enfermedades. Crear un tratamiento específico para cada mutación puede ser extremadamente difícil, sobre todo cuando una mutación afecta solo a un pequeño número de pacientes.
Aquí es donde la investigación sobre el ARNt para detectar mutaciones sin sentido podría ofrecer una estrategia diferente.
Es importante destacar que las mutaciones sin sentido pueden ocurrir en muchos genes diferentes, pero dan lugar a solo tres posibles codones de parada prematuros. Esto abre la posibilidad de desarrollar un enfoque terapéutico que se dirija al tipo de mutación en lugar de a un gen específico.
Por lo tanto, los investigadores prevén una posible estrategia "única para muchos", en la que un ARNt modificado genéticamente podría abordar la misma señal de parada prematura en múltiples genes y enfermedades.
¿Cómo funciona el ARNt modificado genéticamente?
Los investigadores diseñaron moléculas de ARNt capaces de reconocer una señal de parada prematura e insertar en su lugar el aminoácido apropiado.
Esto permite que la célula continúe leyendo las instrucciones genéticas y potencialmente produzca una proteína completa.
La proteína resultante puede no ser idéntica a la proteína natural. Sin embargo, si se restablece suficiente actividad funcional, esto podría ser significativamente mejor que producir poca o ninguna proteína funcional.
En pocas palabras, en lugar de modificar el ADN en sí, los investigadores están intentando sortear la señal de parada prematura durante la producción de proteínas.
Cómo hacer que el ARNt sea más fuerte y eficaz.
Convertir el ARNt en un medicamento práctico no ha sido sencillo. Un desafío importante es lograr que el ARNt modificado sea lo suficientemente activo y estable como para producir cantidades significativas de proteína.
El equipo de investigación descubrió que añadir una modificación química específica que se encuentra de forma natural en el ARNt hacía que la molécula modificada genéticamente fuera más activa y duradera.
Este fue un paso importante porque un ARNt terapéutico necesita permanecer funcional el tiempo suficiente para tener un efecto biológico significativo.
Administración de ARNt a las células correctas
Otro desafío importante es la entrega.
Incluso un ARNt altamente eficaz no puede funcionar como medicamento si no puede llegar a las células que lo necesitan. Por lo tanto, los investigadores desarrollaron nanopartículas lipídicas especializadas (LNP) para administrar ARNt.
Si bien las nanopartículas lipídicas ya se habían utilizado para administrar ARNm, los investigadores las rediseñaron específicamente para el ARNt. Analizaron aproximadamente 1000 lípidos diferentes para identificar un sistema de administración adecuado.
Esta combinación de ARNt modificado genéticamente y tecnología de administración especializada es uno de los avances clave del estudio.
El ARNt restaura la producción de proteínas en modelos de fibrosis quística.
Los investigadores probaron inicialmente este método en modelos de fibrosis quística que presentaban mutaciones sin sentido en el gen CFTR.
Los tratamientos moduladores de CFTR existentes, incluido Trikafta, han transformado el tratamiento para muchas personas con fibrosis quística. Sin embargo, estos medicamentos no son eficaces para los pacientes cuya enfermedad se debe a ciertas mutaciones sin sentido, ya que es posible que nunca se produzca la proteína CFTR completa necesaria.
En células de las vías respiratorias humanas que presentaban dos mutaciones sin sentido comunes, el ARNt modificado genéticamente restauró la producción de la proteína CFTR, la cual resultó funcional. Además, la proteína restaurada se mantuvo detectable durante más de 40 días.
Potencial para la terapia combinada
Los investigadores también analizaron células de un paciente con fibrosis quística que presentaba un genotipo CFTR complejo con cuatro mutaciones, incluidas dos mutaciones sin sentido.
En estos organoides derivados de pacientes, ni el ARNt ni Trikafta por sí solos produjeron una respuesta significativa. Sin embargo, al usarse conjuntamente, la combinación restauró la producción de CFTR de longitud completa y permitió que Trikafta actuara sobre la proteína recién producida.
Esto sugiere que las terapias con ARNt podrían combinarse con los tratamientos existentes en lugar de sustituirlos.
¿Podría la investigación sobre el ARNt servir para tratar otras enfermedades genéticas?
El potencial más importante de esta investigación se extiende más allá de la fibrosis quística.
Dado que los mismos tres codones de parada prematura pueden aparecer en muchos genes diferentes, un ARNt modificado genéticamente y diseñado para reconocer una de estas señales podría adaptarse potencialmente para múltiples enfermedades genéticas.
Los investigadores están explorando cómo se podría aplicar la plataforma a otros órganos y tejidos. Cada tejido objetivo podría requerir su propio sistema de administración especializado.
En el caso de las enfermedades pulmonares, el equipo ya ha demostrado que sus nanopartículas lipídicas pueden sobrevivir a la conversión en una fina niebla, lo que abre la posibilidad de futuros tratamientos con ARNt inhalado.
Un enfoque prometedor pero aún en fase inicial.
La investigación sobre el ARNt para las mutaciones sin sentido aún se encuentra en la fase preclínica, y se requiere mucha más investigación antes de que esta tecnología pueda convertirse en un tratamiento aprobado para los pacientes.
Sin embargo, el concepto es significativo. En lugar de desarrollar una terapia completamente diferente para cada mutación causante de enfermedad, los investigadores están explorando si una plataforma común basada en ARNt podría atacar el tipo de mutación subyacente en múltiples genes.
De tener éxito, las terapias con ARNt podrían convertirse en una nueva plataforma para el tratamiento de trastornos genéticos causados por mutaciones sin sentido, incluidas enfermedades que actualmente tienen pocas o ninguna opción de tratamiento eficaz.
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