En un informe publicado el 14 de mayo en Neurology, el Subcomité de Directrices de la AAN advierte tanto a los defensores como a los detractores del tratamiento aprobado FDA para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la terapia génica Elevidys, que se requieren ensayos clínicos adicionales y datos empíricos para dilucidar las ventajas y desventajas a largo plazo de la cura.
El nuevo informe “Evidencia en foco” del Subcomité de la AAN revisa los datos disponibles, plantea cuestiones que el comité cree que deberían abordarse y ofrece sugerencias para guiar estudios futuros.
Tras el fallecimiento de un paciente de 16 años con DMD, la eficacia del delandistrógeno moxeparvovec (Elevidys), aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2024 para pacientes ambulatorios, volvió a cuestionarse. El paciente falleció por insuficiencia hepática grave tras la terapia, según un estudio publicado a principios de este año por el desarrollador del fármaco, Sarepta Therapeutics. – Leer más: Un niño de 16 años murió después de Elevidys –
En junio de 2023, el FDA otorgó la aprobación acelerada para la terapia génica para pacientes ambulatorios de entre 4 y 5 años. Los miembros del comité de revisión en ese momento discutieron sobre el beneficio clínico de la solicitud y no pudieron ponerse de acuerdo sobre si alcanzaba los requisitos regulatorios para su aprobación.
Según el artículo de la AAN, un administrador de FDA anuló la conclusión del comité de revisión, ya que un subgrupo de pacientes presentó cierta mejoría al año de la terapia, en comparación con un placebo. Con base en información adicional proporcionada por la empresa, FDA aprobó el medicamento en su totalidad para pacientes ambulatorios mayores de 4 años en junio de 2024 y aceleró la aprobación para pacientes no ambulatorios mayores de 4 años.
Algunos detractores han afirmado que los ensayos clínicos de esta costosísima terapia génica han mostrado muy pocas ventajas, si es que las ha habido, desde que el medicamento fue aprobado en 2023 bajo el proceso de autorización acelerada del FDA. Ante la preocupación de que la principal medida de resultado funcional motora, el cambio en la puntuación de la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA), no se hubiera alcanzado en los ensayos clínicos, el FDA incluso pareció cambiar de opinión sobre la aprobación de este tratamiento pionero.
Preocupaciones sobre la seguridad de la terapia génica Elevidys
Según el informe, “los profesionales sanitarios deben ser conscientes de las limitaciones del tratamiento y de la necesidad de monitorear los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario, como miocarditis, daño hepático y trombocitopenia, lo que podría requerir una infraestructura clínica ampliada, ya que el fármaco ya se puede recetar activamente en EE. UU. y otros países tras la aprobación de FDA”. Afirma que la información adicional que se espera obtener de los ensayos clínicos y del uso del medicamento en pacientes fuera de los ensayos clínicos “será esencial para establecer la eficacia a corto y largo plazo” y resolver cualquier duda de seguridad pendiente.
El mejor momento para administrar la terapia, que emplea un vector asociado a adenovirus, es una cuestión crucial. Los pacientes con DMD, tanto ambulatorios como no ambulatorios, de 4 años o más, con una mutación confirmada en el gen de la distrofina (con excepción de aquellos con deleciones que incluyen los exones 8 y 9) son elegibles para la terapia génica de dosis única. Sería ventajoso tratar a los pacientes lo más pronto posible, cuando la enfermedad tiene un menor impacto en el músculo. Sin embargo, otros escépticos sostienen que recibir el tratamiento de terapia genética demasiado pronto podría impedir que el paciente reciba una terapia genética futura más exitosa.
Expertos en DMD y un defensor de pacientes formaron parte del panel de autores seleccionado por el Subcomité de Guías de la AAN para evaluar la evidencia de la terapia génica. En general, los informes de Evidencia en Foco de la AAN evalúan la calidad de la evidencia y promueven el diálogo sobre la correcta aplicación de la terapia utilizando una versión condensada de la metodología de las guías de la AAN. No se incluyen recomendaciones específicas de atención clínica en los artículos.
El precio de 2,9 millones de unidades del Elevidys y el $ también es una gran preocupación.
Según la autora principal, la Dra. Maryam Oskoui, FAAN, investigadora clínica de la Universidad McGill de Montreal y profesora de pediatría, neurología y neurocirugía, «no hay ninguna recomendación sobre si se debe o no hacer esto». Aunque los pacientes y sus familias preguntan al respecto, afirmó que la terapia génica para la DMD aún no está disponible en Canadá.
La terapia genética para la DMD no parece haber generado tanto entusiasmo como la terapia genética para la atrofia muscular espinal, según el autor principal James Dowling, MD, profesor en los departamentos de neurología y genética y director del Centro de Terapia Neurogenética de Penn en la Universidad de Pensilvania.
El Dr. Dowling afirmó: “Reconozco el cansancio general que está experimentando la comunidad [DMD] debido a un medicamento que no tuvo el efecto deseado”.
Más de 800 pacientes con DMD han recibido el tratamiento en ensayos clínicos o con receta médica, según Sarepta Therapeutics. Según Lisa Borland, vicepresidenta sénior de asuntos médicos globales de la empresa, 90 pacientes de 12 años o más y pacientes de hasta 26 años han recibido dosis fuera del contexto del ensayo.
En los próximos meses, datos a largo plazo en pacientes ambulatorios, datos confirmatorios de la fase 3 en pacientes no ambulatorios (ENVISION) y evidencia práctica se sumarán al sustancial y creciente conjunto de evidencias que respaldan la eficacia, según Borland. La empresa espera que los resultados de ENVISION, previstos para 2027, conduzcan a la aprobación completa de la terapia génica para pacientes no ambulatorios, añadió.
Actualizado el 15 de junio de 2025: Sarepta informa del segundo caso de muerte por insuficiencia hepática tras su tratamiento de terapia génica
Evaluación de la evidencia
Una evaluación de bases de datos de investigaciones publicadas sobre el delandistrógeno moxeparvovec sirvió de base para el nuevo informe "Evidence in Focus" de la AAN. Cuatro de los seis ensayos clínicos encontrados contaban con datos revisados por pares. 134 niños, 128 de ellos deambulaban y tenían entre 4 y 8 años, contaban con datos farmacológicos disponibles de las cuatro investigaciones (dos de Clase 1 y 2, Clase 3). La NSAA, una evaluación de 17 ítems de las funciones ambulatorias, sirvió como resultado principal en los cuatro ensayos. Cada tarea se puntuó en una escala de 0 (incapaz de realizarla), 1 (capaz de ejecutarla pero con dificultad o requirió asistencia) o 2 (capaz de realizarla). Caminar, correr y levantarse del suelo se encuentran entre las actividades.
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Según la revisión, ninguno de los dos estudios de Clase I alcanzó el punto final motor funcional primario determinado por el cambio en la puntuación NSAA.
Conclusión
Aunque la puntuación de la prueba North Star Assessment (NSAA) en niños tratados con terapia génica Elevidys fue inferior a lo esperado, el precio de comercialización del tratamiento, de 2,9 millones de dólares, sigue preocupando a los pacientes y a sus familias.
Sin embargo, el precio de las acciones de Sarepta, que era de 101,35 USD el 17 de marzo de 2025, antes de la primera muerte, cayó a 20,77 USD el 19 de junio de 2025, después del anuncio de la segunda muerte.
Más información: Preguntas frecuentes sobre Elevidys
