In einem am 14. Mai in Neurology veröffentlichten Bericht weist der Unterausschuss für Richtlinien der AAN sowohl Befürworter als auch Gegner der Elevidys-Gentherapie, einer zugelassenen Behandlungsmethode für die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), darauf hin, dass weitere klinische Studien und empirische Daten erforderlich seien, um die langfristigen Vor- und Nachteile der Heilung zu klären.
Der neue Bericht „Evidence in Focus“ des AAN-Unterausschusses überprüft die verfügbaren Daten, wirft Fragen auf, die nach Ansicht des Ausschusses behandelt werden sollten, und bietet Anregungen für künftige Studien.
Nach dem Tod eines 16-jährigen Patienten mit DMD wurde die Wirksamkeit von Delandistrogen-Moxeparvovec (Elevidys), das 2024 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für gehfähige Patienten zugelassen wurde, erneut in Frage gestellt. Der Patient verstarb nach der Therapie an schwerem Leberversagen, wie aus einer Anfang des Jahres vom Entwickler des Medikaments Sarepta Therapeutics veröffentlichten Studie hervorgeht. – Weiterlesen: Tod eines 16-jährigen Jungen nach Elevidys –
Im Juni 2023 erteilte das FDA-Institut der Gentherapie die beschleunigte Zulassung für gehfähige Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren. Die Mitglieder des Prüfungsausschusses stritten damals über den klinischen Nutzen des Antrags und konnten sich nicht darauf einigen, ob er die behördlichen Zulassungsvoraussetzungen erfüllte.
Laut dem AAN-Artikel hob ein Administrator des FDA-Programms die Schlussfolgerung des Prüfungsausschusses auf, da eine Untergruppe von Patienten ein Jahr nach der Therapie im Vergleich zu einem Placebo eine gewisse Besserung aufwies. Basierend auf zusätzlichen Informationen des Unternehmens erteilte das FDA-Programm dem Medikament im Juni 2024 die vollständige Zulassung für gehfähige Patienten ab vier Jahren und eine beschleunigte Zulassung für nicht gehfähige Patienten ab vier Jahren.
Einige Kritiker behaupten, klinische Studien der sehr kostspieligen Gentherapie hätten seit der Zulassung des Medikaments im Jahr 2023 im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens der FDA kaum oder gar keine Vorteile gezeigt. Angesichts der Befürchtung, dass das wichtigste funktionelle motorische Ergebniskriterium, die Veränderung des North Star Ambulatory Assessment Score (NSAA), in klinischen Tests nicht erreicht worden sei, schien die FDA ihre Meinung über die Zulassung der ersten Behandlung ihrer Klasse sogar zu ändern.
Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Elevidys-Gentherapie
Laut dem Bericht „sollten sich die Anbieter der Grenzen der Behandlung und der Notwendigkeit bewusst sein, auf immunbedingte Nebenwirkungen wie Myokarditis, Leberschäden und Thrombozytopenie zu achten. Dies könnte eine erweiterte klinische Infrastruktur erfordern, da das Medikament nach der Zulassung von FDA nun in den USA und anderen Ländern aktiv verschrieben werden könnte.“ Der Bericht weist darauf hin, dass zusätzliche Informationen aus klinischen Studien und der Anwendung des Medikaments an Patienten außerhalb der Studien „unerlässlich sein werden, um die kurz- und langfristige Wirksamkeit festzustellen“ und alle offenen Sicherheitsbedenken auszuräumen.
Der optimale Zeitpunkt für die Therapie mit einem Adenovirus-assoziierten Vektor ist eine entscheidende Frage. Patienten mit gehfähiger und nicht gehfähiger DMD ab vier Jahren und einer nachgewiesenen Mutation im Dystrophin-Gen – mit Ausnahme von Patienten mit Deletionen der Exons 8–9 – kommen für eine Einzeldosis-Gentherapie in Frage. Es wäre vorteilhaft, die Patienten so früh wie möglich zu behandeln, wenn die Krankheit die Muskeln noch weniger beeinträchtigt. Andere Skeptiker behaupten jedoch, dass eine zu frühe Gentherapie den Patienten daran hindern könnte, in der Zukunft eine erfolgreichere Gentherapie zu erhalten.
DMD-Experten und ein Patientenvertreter gehörten dem vom AAN-Leitlinien-Unterausschuss ausgewählten Autorengremium an, um die Evidenz zur Gentherapie zu bewerten. Die „Evidence in Focus“-Berichte der AAN bewerten im Allgemeinen die Qualität der Evidenz und fördern den Dialog über die richtige Anwendung der Therapie anhand einer komprimierten Form der AAN-Leitlinienmethodik. Die Berichte enthalten keine spezifischen Empfehlungen zur klinischen Behandlung.
Elevidys $2,9 Millionen Preisschild ist auch eine große Sorge
Laut Hauptautorin Maryam Oskoui, MD, FAAN, klinischer Forscherin an der McGill University in Montreal und Professorin für Pädiatrie, Neurologie und Neurochirurgie, „gibt es keine Empfehlung, dies zu tun oder nicht zu tun.“ Obwohl Patienten und ihre Familien danach fragen, erklärte sie, dass eine Gentherapie für DMD in Kanada noch nicht verfügbar sei.
Laut dem leitenden Autor Dr. James Dowling, Professor in den Abteilungen für Neurologie und Genetik und Leiter des Penn Neurogenetics Therapy Center an der University of Pennsylvania, hat die Gentherapie für DMD offenbar nicht so viel Aufregung hervorgerufen wie die Gentherapie für spinale Muskelatrophie.
Dr. Dowling erklärte: „Ich bin mir der allgemeinen Erschöpfung bewusst, die in der [DMD]-Gemeinschaft aufgrund eines Medikaments herrscht, das nicht die gewünschte Wirkung hatte.“
Laut Sarepta Therapeutics haben mehr als 800 DMD-Patienten die Behandlung im Rahmen klinischer Studien oder auf Rezept erhalten. Laut Lisa Borland, Senior Vice President für globale medizinische Angelegenheiten des Unternehmens, erhielten 90 Patienten ab 12 Jahren und Patienten bis 26 Jahre Dosen außerhalb von Studien.
In den kommenden Monaten werden laut Borland Langzeitdaten von ambulanten Patienten, bestätigende Phase-3-Daten von nicht-gehfähigen Patienten (ENVISION) und Praxisbeweise zu den umfangreichen und wachsenden Belegen für die Wirksamkeit hinzukommen. Das Unternehmen geht davon aus, dass die für 2027 erwarteten ENVISION-Ergebnisse zur vollständigen Zulassung der Gentherapie für nicht-gehfähige Patienten führen werden, fügte sie hinzu.
Aktualisiert am 15. Juni 2025: Sarepta meldet zweiten Fall von Tod durch Leberversagen nach Gentherapie-Behandlung
Bewertung der Beweise
Eine Datenbankauswertung veröffentlichter Forschungsarbeiten zum Delandistrogen Moxeparvovec diente als Grundlage für die neue AAN-Publikation „Evidence in Focus“. Für vier der sechs gefundenen klinischen Studien lagen begutachtete Daten vor. Für 134 Jungen, davon 128 gehfähig und zwischen 4 und 8 Jahre alt, lagen Medikamentendaten aus den vier Untersuchungen (zwei Klasse 1 und 2, Klasse 3) vor. Die NSAA, ein 17-Punkte-Test zur Bewertung der Gehfähigkeit, diente als Hauptergebnis der vier Studien. Jede Aufgabe wurde auf einer Skala von 0 (nicht möglich), 1 (ausführbar, aber mit Schwierigkeiten oder Unterstützung) oder 2 (ausführbar) bewertet. Zu den Aktivitäten gehörten Gehen, Laufen und Aufstehen.
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Der Überprüfung zufolge erreichte keine der beiden Klasse-I-Studien den primären funktionellen motorischen Endpunkt, der durch die Änderung des NSAA-Scores bestimmt wurde.
Abschluss
Obwohl der North Star Assessment Score (NSAA) bei mit der Elevidys-Gentherapie behandelten Kindern niedriger ausfiel als erwartet, bereitet der Marktpreis der Behandlung von 2,9 Millionen US-Dollar den Patienten und ihren Familien weiterhin Sorgen.
Der Sarepta-Aktienkurs, der am 17. März 2025 vor dem ersten Todesfall bei 101,35 USD lag, fiel jedoch nach der Bekanntgabe des zweiten Todesfalls am 19. Juni 2025 auf 20,77 USD.
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