杜氏肌营养不良症外显子 51 跳跃疗法是一种创新疗法，旨在解决导致杜氏肌营养不良症 (DMD) 的基因突变。通过跳跃肌营养不良蛋白基因中的外显子 51，这些疗法有助于产生更短、功能性的肌营养不良蛋白，从而有可能减缓疾病进展并改善患者的生活质量。这种尖端方法为杜氏肌营养不良症患者带来了希望，重点是增强肌肉功能和延长活动能力。
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关于杜氏肌营养不良症
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种严重的遗传性疾病，主要影响男孩，导致肌肉逐渐无力、行动不便，并最终导致呼吸和心脏并发症。杜氏肌营养不良症是由 DMD 基因突变引起的，该基因编码肌营养不良蛋白，肌营养不良蛋白是一种稳定肌肉细胞膜的关键蛋白质。如果没有肌营养不良蛋白，肌肉纤维在收缩过程中更容易受损，导致肌肉退化和杜氏肌营养不良症的标志性症状。
外显子 51 跳跃疗法
DMD 的主要基因突变是 DMD 基因中特定外显子的缺失，从而破坏了功能性肌营养不良蛋白的产生。治疗 DMD 的一种方法是外显子跳跃，这种治疗策略旨在绕过基因的缺陷部分，从而产生截短但部分功能的肌营养不良蛋白。外显子 51 跳跃是研究最多的外显子跳跃疗法之一，为大量 DMD 患者带来了希望。（什么是外显子跳跃？)
什么是外显子 51 跳跃？
DMD 基因由 79 个外显子组成，该基因突变通常涉及特定外显子的缺失。这些缺失通常会导致移码，从而阻止肌营养不良蛋白的产生。外显子 51 跳跃涉及使用反义寡核苷酸 (ASO) 来掩盖突变的外显子，并在 RNA 剪接过程中促进该外显子的“跳跃”。通过跳过外显子 51，下游外显子可以连接在一起，恢复阅读框架并允许产生更短但功能性的肌营养不良蛋白。
该策略旨在恢复功能性肌营养不良蛋白，该蛋白可以在一定程度上弥补正常肌营养不良蛋白的缺乏，从而有可能减缓疾病进展并改善因外显子 51 跳跃而导致缺失的患者的肌肉功能。（阅读更多： DMD 中的外显子缺失是什么？)
FDA 获批的外显子 51 跳跃疗法
EXONDYS 51 (eteplirsen)
EXONDYS 51 (eteplirsen) 是首个获得 FDA 批准的杜氏肌营养不良症治疗药物，适用于肌营养不良蛋白基因已确认发生基因突变的患者，可通过跳过外显子 51 进行治疗。对于某些患者，它可以帮助身体制造出较短形式的肌营养不良蛋白。（了解更多： Eteplirsen)
EXONDYS 51（eteplirsen）未获得欧洲药品管理局的批准。（EMA)
哪些缺失可以通过外显子 51 跳过来实现？
外显子 51 跳跃是专门为 DMD 基因外显子缺失的患者设计的，如下所示。这些缺失可以通过外显子 51 跳跃来解决，因为跳过这个外显子可以恢复基因的阅读框架，从而产生一种缩短但有功能的肌营养不良蛋白。
研究表明，相当一部分 DMD 患者（约 13-15%）存在可通过外显子 51 跳跃而实现的缺失。这些缺失通常会影响 DMD 基因的关键部分，导致肌营养不良蛋白功能丧失。通过跳跃外显子 51，这些患者可以产生改良形式的肌营养不良蛋白，从而有可能保持肌肉完整性、减缓疾病进展并改善生活质量。
值得注意的是，外显子 51 跳跃仅对某些基因突变有效，患者必须接受基因检测以确定他们是否适合接受外显子 51 疗法。下一代测序 (NGS) 和基因测序技术使识别这些缺失并评估其对外显子跳跃疗法的适应性变得更加容易。
外显子 51 跳跃疗法的临床试验
虽然外显子 51 跳跃疗法代表了 DMD 治疗的重大进步，但仍存在一些挑战。外显子跳跃疗法在长期益处和功能改善方面的有效性仍在研究中。此外，患者反应的可变性（包括肌营养不良蛋白的产生程度及其如何转化为功能改善）带来了持续的挑战。
以下是有希望的外显子 51 跳跃研究：
Dyne Therapeutics – DYNE-251
DYNE-251 是一种研究性治疗药物，目前正在进行 1/2 期全球 DELIVER 临床试验，该试验针对的是患有 DMD 并接受外显子 51 跳跃治疗的患者。（阅读更多： DYNE-251)
PepGen – PGN-EDO51
CONNECT1-EDO51 是一项开放标签、多剂量递增的 2 期试验，目前正在加拿大进行。CONNECT1 已招募两组患有 DMD 的男孩和年轻男性，他们适合进行外显子 51 跳跃，其终点包括安全性和耐受性、肌营养不良蛋白生成、外显子跳跃和肌肉组织浓度。（阅读更多： PGN-EDO51)
交通大学 – LE051
上海交通大学医学院宣布开展一项临床试验，旨在评估 LE051 单次静脉输注对接受外显子 51 跳跃疗法的 DMD 患者的安全性、耐受性和有效性。（阅读更多： LE051)
BioMarin 制药 – BMN 351
BMN 351 是针对患有外显子 51 易感 DMD 的男孩的新一代反义寡核苷酸 (ASO) 疗法。ASO 是影响细胞制造某些蛋白质的药物。它们被用于治疗多种不同类型的遗传健康状况。BMN 351 是一种研究药物，这意味着它尚未被发现对人体安全有效，也未获准在临床试验之外使用。（阅读更多： BMN351)
Entrada Therapeutics – ENTR-601-51
ENTR-601-51 是一种研究性疗法，用于治疗外显子 51 跳跃的杜氏肌营养不良症患者，目前正在评估其恢复 mRNA 阅读框架和允许翻译略微缩短但仍有功能的肌营养不良蛋白的潜力。（阅读更多： ENTR-601-51)
结论
外显子 51 跳跃疗法代表了一种有前途的杜氏肌营养不良症治疗方法，为患有特定突变且适合该技术的患者带来了希望。虽然长期功能益处仍在研究中，但外显子 51 跳跃疗法标志着对抗杜氏肌营养不良症的一大进步。
持续的研究、长期的临床试验以及基因检测和个性化医疗的进一步发展对于优化这些疗法并在未来将其应用扩展到更多的 DMD 患者至关重要。
了解更多： 杜氏肌营养不良症的治疗方法（所有研究列表）
