Микродистрофин и полноразмерный дистрофин играют решающую роль в лечении мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), генетического заболевания, вызывающего прогрессирующую мышечную слабость. В то время как полноразмерный дистрофин является белком, которого не хватает у людей с МДД, терапия микродистрофином становится многообещающей альтернативой, предлагая потенциальные преимущества для людей с этим заболеванием.
С 79 экзонами — участками ДНК, которые предоставляют вашей клетке инструкции по производству белка — ген дистрофина является самым большим геном в организме. В настоящее время невозможно доставить полный ген дистрофина в клетку из-за размера гена и небольшого размера векторов, используемых для переноса трансгенов в клетки. Чтобы создать функционально более короткий белок, исследователи создали микротрансгены дистрофина, которые сохраняют важную генетическую информацию. – Читать далее: Ген дистрофина: функции, нарушения и терапевтические достижения
Оглавление
Механизм действия микродистрофина
Мутация гена дистрофина, вызывающая мышечную дистрофию Дюшенна, приводит к незначительному или отсутствию функционального синтеза белка дистрофина. Создание функциональной копии гена дистрофина, доступной для мышечных клеток, чтобы они могли начать производить белок дистрофина, является одним из возможных методов лечения Дюшенна. Это концепция, лежащая в основе использования продукта генной терапии для замены клеток.
Можно начать производство недостающего белка, введя трансген, который представляет собой инструкции ДНК для организма по производству белка. Люди с Дюшенном, имеющие широкий спектр генетических вариантов, как ожидается, будут иметь возможность генной терапии с использованием микродистрофина, поскольку он заменяет ген, а не исправляет генетический дефект.
Микротрансгены дистрофина
Тот факт, что вектор, или транспортер, необходимый для доставки трансгена в клетки, слишком мал для упаковки полного гена дистрофина, который требуется для производства полноразмерного белка дистрофина, является существенным препятствием для существующих методов замены генов. В результате исследователи разработали то, что известно как микротрансгены дистрофина. Эти микротрансгены дистрофина предписывают клеткам производить укороченную, но функциональную форму белка.
Микродистрофин при мышечной дистрофии Беккера
Функционирующие, но укороченные белки дистрофина, наблюдаемые у некоторых пациентов с мышечной дистрофией Беккера, послужили вдохновением для изобретения этих микродистрофинов. Трудно сравнивать людей с Дюшенном, которым заменяют ген микродистрофином, с теми, у кого есть Беккер, даже несмотря на то, что эти микродистрофины похожи на белки, вырабатываемые у некоторых людей с Беккером. Это связано с тем, что эти люди вырабатывают эти белки во всех своих мышечных клетках с рождения. Люди с Беккером вряд ли получат пользу или будут подходить для генной терапии с использованием микродистрофина, потому что они обычно вырабатывают крошечный, полуфункциональный дистрофин самостоятельно. – Читать далее: В чем разница между МДД и БМД?
Проблемы микродистрофина
Сокращение белка приводит к новым трудностям. Например, эти микродистрофины требуют исключения многочисленных экзонов, которые являются компонентом гена дистрофина. Одной из многих жизненно важных функций белка дистрофина в организме является стабилизация мембраны мышечных клеток. Взаимодействия между белком дистрофина и рядом других полезных белков на мембране мышечной клетки стабилизируют мембрану.
Определенные разделы гена дистрофина, которые взаимодействуют с другими белками, в конечном итоге будут отсутствовать в трансгене микродистрофина, несмотря на все усилия исследователей быть благоразумными в отношении того, какие части включены. Поэтому наличие белка микродистрофина не будет таким же полезным, как наличие белка дистрофина полной длины, но это все равно, вероятно, будет лучше, чем отсутствие дистрофина под рукой.
Неизвестные ответы о микродистрофине
Как долго мышечные клетки будут продолжать генерировать микродистрофин, или выносливость трансгена, является еще одним неизвестным в замене гена микродистрофина. ДНК индивидуума не включает трансген.
Исследования на животных проводились, но для того, чтобы определить, как долго трансген сохраняется в клетках, мы должны оценить его выносливость с течением времени у людей.
Есть несколько факторов, которые могут повлиять на прочность. Например, разбавление может привести к потере трансгена. По мере того, как человек стареет, его тело набирает больше мышц, чем в молодости. Трансген или белок микродистрофина может отсутствовать в новообразованных мышечных клетках, что может привести к их поведению как обычных дистрофических мышц.
Повреждение мышц может быть еще одним ограничением долговечности. Клетки, несущие трансген микродистрофина, могут быть потеряны в результате физической активности, которая использует или повреждает мышцы. Понимание долговечности и определение того, необходимо ли и когда необходимо повторное введение, будет зависеть от наблюдения за пациентами, которые прошли замену гена микродистрофина.
Проблема охвата всех клеток
Также важно помнить, что микродистрофин будет вырабатываться только живыми мышечными клетками, несущими трансген. Это подразумевает, что трансген микродистрофина не поможет никакой мышечной ткани, которая была заменена фиброзом или жиром. Люди узнают, есть ли идеальное время для применения этой конкретной техники замены гена, поскольку все больше пациентов на разных стадиях заболевания подвергаются генной терапии микродистофином.
Связь между микродистрофином и КФК, АСТ и АЛТ
Снижает ли генная терапия микродистрофином уровни КК, АСТ и АЛТ до нормальных значений? Результаты рандомизированного исследования EMBARK фазы 3 деландистрогена моксепарвовека (Elevidys) показали, что КК, АЛТ и АСТ не снизились до общепринятых нормальных уровней. – Подробнее: Рандомизированное исследование EMBARK фазы 3
