El método Stitch RNA (StitchR) podría acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos que podrían tratar significativamente la distrofia muscular de Duchenne.
La pérdida del código de ADN que compone ciertas proteínas grandes que los músculos necesitan para funcionar correctamente puede provocar enfermedades que debilitan y desgastan los músculos. Los tratamientos genéticos intentan devolver este código al músculo, pero esto puede resultar difícil porque el código de ADN es muy largo. Los investigadores han descubierto una nueva forma de enviar el código. Ahora se enviará en fragmentos que se unirán dentro de las células musculares. Esto podría conducir a nuevos tratamientos genéticos que puedan ayudar a las personas que están perdiendo masa muscular o debilitándose.
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El problema de la longitud del ADN en la terapia génica
La terapia génica se ha creado para tratar una serie de enfermedades que hacen que los músculos se desgasten y se debiliten, pero aún se está trabajando para que funcione mejor. Puede resultar difícil porque algunas de las proteínas que necesitan las células musculares son muy grandes. El código de ADN de un gen le dice al cuerpo cómo fabricar una proteína. La longitud de este código se mide mediante bloques químicos llamados bases.
El código de bases del ADN debe ser más largo para las proteínas más grandes. La secuencia codificante de la proteína distrofina, que falta en las personas con distrofia muscular de Duchenne, tiene más de 10.000 bases de longitud. Las secuencias codificantes de la mayoría de los genes tienen solo unas 1.000 bases de longitud. Por ejemplo, si no tienes suficiente proteína disferlina, puedes sufrir distrofia muscular de cinturas y otros tipos de distrofia muscular. La cadena de bases que compone su código tiene más de 6.000.
El desafío de utilizar cascarones vacíos de virus
Los investigadores han descubierto que el uso de las envolturas vacías de los virus es el método más eficaz para introducir secuencias codificantes en las células del organismo. Estas envolturas, conocidas como cápsides, son utilizadas por los virus para encapsular su material genético y transportarlo a las células vecinas para infectarlas. En cambio, se pueden utilizar para administrar terapia génica, ya que se pueden producir artificialmente en laboratorios sin la peligrosa codificación viral. En la actualidad, las cápsides de un virus conocido como virus adenoasociado o AAV son las más eficaces para la terapia génica. El AAV es experto en llegar a una gran cantidad de nuestras células sin activar el sistema inmunológico.
Sin embargo, la cápside del AAV no puede alojar físicamente las secuencias codificantes de la distrofina y la disferlina. Solo puede contener una secuencia tan larga como el código genético del propio virus, que tiene menos de 5.000 bases de longitud y apenas 26 nanómetros de ancho (mil de ellas cabrían en un cabello humano).
Las ribozimas podrían ser la solución
Un estudio reciente ha logrado sortear este problema con un método novedoso. En las últimas décadas se ha identificado e investigado una clase de moléculas conocidas como ribozimas. Las ribozimas son secuencias de ARN que tienen la capacidad de dividirse en dos. Las ribozimas son copias de ADN que se utilizan para generar proteínas. Lo consiguen dejando marcas químicas particulares en los extremos recién cortados. Ciertas proteínas de la célula pueden reconocer dichos marcadores y volver a unir los extremos, según una investigación de Nueva York y Massachusetts. Creían que esto podría utilizarse para combinar los extremos de dos moléculas de ARN distintas, como dos componentes de una terapia génica. Para Stitch RNA, denominaron al método StitchR.
Los científicos crearon dos moléculas de ARN para probar el StitchR: una con la porción inicial de la secuencia codificante de la disferlina seguida de una segunda ribozima, y otra con una ribozima seguida de la porción restante de la secuencia codificante de la disferlina. Para inducir la degeneración muscular de la cintura escapular en un modelo de ratón, cargaron algunas cápsides de AAV con una molécula y otras cápsides de AAV con la otra molécula.
¿Qué es Stitch RNA y cómo funciona?
Las ribozimas se activan una vez que ingresan a las células musculares del ratón y escinden las moléculas correspondientes. Al identificar las marcas dejadas por los cortes, los procesos de reparación de la célula fusionan las dos piezas, devolviendo la proteína disferlina a los músculos del ratón.
Los investigadores también probaron este método utilizando distrofina. Debido a que la secuencia codificante de distrofina todavía es demasiado grande para la cápside del AAV incluso después de ser recortada a la mitad, proporcionaron la secuencia codificante para una proteína ligeramente más corta pero aún funcional. El método mejoró una serie de parámetros de la condición muscular en el modelo de ratón de distrofia muscular de Duchenne.
Conclusión
Aunque se han desarrollado durante muchos años como posibles tratamientos para la distrofia muscular de Duchenne, las disferlinopatías y otros trastornos, los métodos que combinan las secuencias codificantes de genes grandes dentro de la célula diana no han demostrado ser muy exitosos. Los resultados en modelos de ratones son prometedores y este nuevo enfoque podría ayudar a resolver algunas de las dificultades. Para averiguar si esta investigación puede dar lugar a nuevos medicamentos, es necesario realizar más pruebas.
