Los vectores de virus adenoasociados (VAA) se anunciaron en su momento como la solución para administrar terapias génicas, pero en los últimos años su relevancia ha disminuido. Inicialmente se aclamaron por su capacidad para tratar diversas enfermedades hereditarias, pero ya se ha reconocido el declive en la investigación. Vertex Pharmaceuticals es la biofarmacéutica más reciente en reducir su inversión en investigación de VAA, lo que supone un revés para la industria tecnológica.
Endpoints News informó que la biofarmacéutica internacional suspendió toda investigación sobre AAV. Esto sin duda afectará sus alianzas con Tevard Biosciences, productor de terapias de ARNt, y Affinia Terapias, empresa de terapia génica que depende de la producción de vectores AAV para elaborar sus medicamentos. Vertex abandona la investigación sobre terapia génica con AAV –
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Historia de la terapia génica basada en AAV
Debido a que carecen de la cubierta externa habitual de un virus, los AAV suelen denominarse virus desnudos o virus sin envoltura. En realidad, poseen una cápside, una capa proteica que recubre el ADN del virus.
En 1965, mientras preparaban preparaciones de adenovirus, los científicos realizaron el descubrimiento, relativamente involuntario, de estos virus. El concepto de diseñar AAV para administrar medicamentos surgió gracias al ADN viral encapsulado. Treinta años después de su descubrimiento, se utilizó inicialmente un vector de AAV en un paciente con fibrosis quística, una enfermedad hereditaria que provoca la acumulación de moco en el cuerpo.
En 2012, la Unión Europea (UE) aprobó Glybera, la primera terapia génica jamás aprobada. En Glybera, el gen se administró mediante un vector AAV para tratar la deficiencia hereditaria de lipoproteína lipasa, un trastorno genético poco común en el que el cuerpo presenta una deficiencia de una enzima que descompone los lípidos sanguíneos. Sin embargo, cinco años después, el entusiasmo en torno a la terapia se vio frustrado cuando su creador, UniQure, la retiró del mercado debido a su alto coste y la baja demanda.
Sin embargo, su aprobación regulatoria permitió el lanzamiento al mercado de otras terapias génicas con AAV, muchas de ellas curativas. Entre ellas se incluyen Elevidys para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), una enfermedad que causa desgaste muscular; Luxturna para la amaurosis congénita de Leber, una enfermedad ocular rara y hereditaria; Zolgensma para la atrofia muscular espinal (una enfermedad neurodegenerativa que afecta la médula espinal); y Hemgenix y Roctavian para las hemofilias B y A, dos trastornos sanguíneos raros, respectivamente.
Vertex rompe asociaciones con Affinia Therapeutics y Tevard Biosciences
Pero parece que los tratamientos genéticos con AAV han tenido su momento. En un acuerdo de $1.6 mil millones con Affinia en 2020, Vertex prometió encontrar AAV para tratar mejor la DMD y la fibrosis quística. Sin embargo, Affinia informó a Endpoints la semana pasada que había recuperado los derechos de los vectores de la DMD. En 2022, Vertex ya había cedido los derechos de los vectores dirigidos a la fibrosis quística.
Entre otras cosas, Tevard fue informado a finales del año pasado de que Vertex rescindía el contrato con DMD. Además, recuperó los derechos de su programa de ARNt este mes. Mientras el grupo se prepara para presentar los datos que respaldan su terapia de ARNt en el congreso de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular (ASGCT) en Nueva Orleans esta semana, Tevard se muestra optimista respecto al programa.
Riesgos de las terapias génicas basadas en AAV
Las grandes farmacéuticas se están retirando de la investigación y el desarrollo (I+D) de AAV, lo que incluye la salida de Vertex. Hace dos años, la multinacional farmacéutica japonesa Takeda finalizó su investigación preclínica para tratamientos genéticos con AAV. Aunque en aquel momento no se sabía mucho, se preveía que sus alianzas específicas para AAV con Codexis, con sede en California, y Selecta Biosciences, con sede en Massachusetts, dos de los diez acuerdos de terapia génica que había firmado entre 2020 y 2022, estarían en duda.
Con el fin de ahorrar dinero ante las crecientes preocupaciones sobre la seguridad de los AAV, el gigante farmacéutico Biogen suspendió su investigación preclínica sobre terapia génica con AAV ese mismo año.
El perfil de seguridad de los vectores es crucial para la administración de medicamentos, según Philippe Chambon, fundador y director general de la empresa de biotecnología francesa EG 427.
“Las terapias génicas basadas en AAV están perdiendo popularidad entre las compañías farmacéuticas debido a una serie de problemas que dificultan su aplicación eficiente y económica fuera del ámbito de las enfermedades raras”, afirmó Chambon. “La terapia génica debe ser capaz de tratar indicaciones y enfermedades crónicas fuera del ámbito de las enfermedades raras para alcanzar su máximo potencial como una modalidad farmacológica significativa”.
Además, Chambon afirma que superar los principales obstáculos de las terapias basadas en AAV es el único método para tratar enfermedades crónicas. Estos incluyen el uso de métodos menos inmunogénicos y, siempre que sea posible, locales para mejorar el perfil de seguridad. Para producir medicamentos redosificables y evitar el paradigma de "una sola dosis", que plantea desafíos médico-económicos y de régimen terapéutico, también es esencial una mejor tolerabilidad.
Roche abandona la unidad de terapia génica y Pfizer descontinúa Beqvez
Más recientemente, Pfizer y Roche abandonaron la I+D de AAV, con la excepción de Takeda y Biogen en 2023. Beqvez, una terapia génica basada en AAV aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para tratar la hemofilia B, fue suspendida por Pfizer hace un año. En febrero, la empresa mencionó la falta de interés en la terapia génica para esta afección hemorrágica.
La gigantesca farmacéutica suiza Roche ha llevado a cabo una importante reestructuración en su división de terapia génica centrada en AAV, Spark Therapeutics, con sede en Filadelfia. Más de la mitad de los empleados fueron despedidos, dejando a 310 que se reintegraron a Roche. Dado que la empresa declaró en marzo que no existían "beneficios sinérgicos futuros significativos" por la presencia de Spark, se cree que esto se hizo para evitar pérdidas.
Los AAV están limitados por los costos de fabricación y el tamaño de la carga útil
Según Chambon, la pequeña capacidad de carga de los AAV es una de las razones de la disminución de su demanda. De hecho, los AAV pueden transportar cargas mucho mayores que otros vectores virales y no virales, con una capacidad de empaquetamiento de aproximadamente 4,7 kb. Otros pueden poseer múltiples genes.
Chambon afirmó que se necesitaron años para desarrollar una microdistrofina AAV eficaz, una forma condensada de la proteína distrofina utilizada en terapia génica para la DMD, y que aún podría requerir mejoras. «El tamaño de la carga es importante para lograr un mejor control de la expresión terapéutica del ADN e incorporar las secuencias completas de proteínas grandes», afirmó Chambon. Además, se están probando combinaciones de AAV dobles y triples para solucionar el problema del tamaño de la carga, pero no son la solución, ya que requieren dosis mayores y son naturalmente menos eficaces.
Además, la ampliación es costosa debido a la complejidad de la fabricación de vectores AAV, explicó Chambon. Por lo tanto, la búsqueda de AAV mejorados, y quizás de vectores alternativos, es una tarea largamente esperada.
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Más allá de la investigación sobre AAV: en busca de formas más efectivas de administrar medicamentos
Por ejemplo, a pesar del desinterés de Vertex Pharmaceuticals, Affinia Therapeutics se dedica a difundir sus AAV. Para alcanzar mejor los tejidos y células que son los sitios de eficacia deseados, evitando al mismo tiempo los sitios de toxicidad, se están diseñando cápsides. Se incorporan péptidos cortos al código genético del AAV para rediseñar el AAV9. Mientras busca licenciar sus cápsides a otras empresas biotecnológicas, también busca colaborar con instituciones universitarias y otras biofarmacéuticas para aumentar la capacidad de carga útil.
Mientras tanto, los vectores no replicativos del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) han servido como base para la línea de medicamentos genéticos de EG 427, la empresa de Chambon. En comparación con otros vectores virales, estos contienen una carga genética mayor, de casi 30 kb. Hasta la fecha, han mantenido un perfil seguro, ya que se ha descubierto que suprimen las respuestas inmunológicas.
Creemos que esta estrategia ofrece un sustituto que ya ha demostrado seguridad clínica, permite la redosificación, simplifica la producción a gran escala de forma económica y tiene una capacidad de carga útil al menos seis veces mayor que la del AAV. Se ha demostrado científicamente que los vectores basados en el VHS pueden redosificarse de forma segura por otras empresas, en particular por Krystal Bio», señaló Chambon.
Dado que el comisionado de FDA, Marty Makary, anunció en abril iniciativas para acelerar la aprobación de medicamentos para enfermedades raras —muchos de los cuales utilizan terapias génicas—, es improbable que esto ralentice la investigación en terapia génica en general, ya que continúa la búsqueda de alternativas a los AAV existentes. Sin embargo, tendremos que esperar para ver hacia dónde se dirige la industria de administración de medicamentos en los próximos años.
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