La microdistrofina y la distrofina de longitud completa desempeñan un papel crucial en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), un trastorno genético que causa debilidad muscular progresiva. Si bien la distrofina de longitud completa es la proteína que falta en las personas con DMD, la terapia con microdistrofina se perfila como una alternativa prometedora, con posibles beneficios para quienes padecen esta afección.
Con 79 exones (las secciones de ADN que proporcionan a la célula las instrucciones para producir una proteína), el gen de la distrofina es el gen más grande del cuerpo. Actualmente, no es posible administrar el gen completo de la distrofina a una célula debido a su tamaño y al pequeño tamaño de los vectores utilizados para transferir los transgenes. Para crear una proteína funcionalmente más corta, los investigadores han creado microtransgenes de distrofina que preservan información genética esencial. – Leer más: El gen de la distrofina: función, trastornos y avances terapéuticos
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Mecanismo de la microdistrofina
La mutación del gen de la distrofina que causa la distrofia muscular de Duchenne produce una síntesis de la proteína distrofina funcional escasa o nula. Poner una copia funcional del gen de la distrofina a disposición de las células musculares para que puedan empezar a producirla es un posible tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne. Este es el concepto subyacente al uso de un producto de terapia génica para reemplazar células.
Es posible iniciar la producción de la proteína faltante mediante la introducción de un transgén, que consiste en instrucciones de ADN para que el cuerpo fabrique una proteína. Se espera que las personas con Duchenne que presentan una amplia variedad de variantes genéticas tengan la opción de terapia génica con microdistrofina, ya que esta reemplaza el gen en lugar de corregir un defecto genético.
Transgenes de microdistrofina
El hecho de que el vector, o transportador, necesario para introducir el transgén en las células sea demasiado pequeño para contener el gen completo de la distrofina, necesario para producir la proteína distrofina de longitud completa, constituye un obstáculo importante para las técnicas de reemplazo génico existentes. Por ello, los investigadores desarrollaron los llamados microtransgenes de distrofina. Estos microtransgenes de distrofina instruyen a las células para que produzcan una forma truncada, pero funcional, de la proteína.
Microdistrofina en la distrofia muscular de Becker
Las proteínas distrofinas funcionales, pero truncadas, observadas en ciertos pacientes con distrofia muscular de Becker sirvieron de inspiración para la invención de estas microdistrofinas. Es difícil comparar a las personas con Duchenne que reciben un reemplazo génico con una microdistrofina con las que padecen Becker, a pesar de que estas microdistrofinas son similares a las proteínas producidas en algunos individuos con Becker. Esto se debe a que estas personas han estado produciendo estas proteínas en todas sus células musculares desde su nacimiento. Es poco probable que las personas con Becker se beneficien de la terapia génica con microdistrofina o sean aptas para ella, ya que normalmente producen una distrofina diminuta y semifuncional por sí mismas. – Leer más: ¿Cuáles son las diferencias entre DMD y BMD?
Desafíos de la microdistrofina
El acortamiento de la proteína genera nuevas dificultades. Por ejemplo, estas microdistrofinas requieren la exclusión de numerosos exones que forman parte del gen de la distrofina. Una de las muchas funciones vitales de la proteína distrofina en el organismo es estabilizar la membrana de las células musculares. Las interacciones entre la proteína distrofina y otras proteínas beneficiosas en la membrana de la célula muscular estabilizan la membrana.
Ciertas secciones del gen de la distrofina que interactúan con otras proteínas eventualmente estarán ausentes de un transgén de microdistrofina, a pesar de los esfuerzos de los investigadores por ser sensatos con respecto a qué fragmentos se incluyen. Por lo tanto, tener una proteína de microdistrofina no será tan beneficioso como tener la proteína distrofina completa, pero probablemente seguirá siendo mejor que no tener distrofina disponible.
Respuestas desconocidas sobre la microdistrofina
La duración de la generación de microdistrofina por parte de las células musculares, o la resistencia del transgénico, es otra incógnita en la sustitución del gen de la microdistrofina. El ADN de un individuo no incorpora el transgén.
Se han realizado investigaciones con animales, pero para determinar cuánto tiempo permanece el transgén en las células, debemos evaluar su resistencia a lo largo del tiempo en los seres humanos.
Existen varios factores que podrían afectar la durabilidad. La dilución, por ejemplo, puede provocar la pérdida de transgenes. A medida que una persona envejece, su cuerpo ganará más músculo que cuando era joven. El transgén o proteína de microdistrofina podría no estar presente en las células musculares recién formadas, lo que podría provocar que se comporten como músculo distrófico normal.
Las lesiones musculares podrían ser otra limitación para la durabilidad. Las células portadoras del transgén de microdistrofina pueden perderse como resultado de la actividad física que utiliza o daña los músculos. Comprender la durabilidad y determinar si es necesaria una redosis, y cuándo, dependerá del seguimiento de los pacientes sometidos a la sustitución del gen de microdistrofina.
El problema de llegar a todas las células
También es crucial recordar que la microdistrofina solo se produciría en células musculares vivas portadoras del transgén. Esto implica que el transgén de microdistrofina no beneficiará a ningún tejido muscular que haya sido reemplazado por fibrosis o grasa. Se descubrirá si existe el momento ideal para administrar esta técnica específica de reemplazo genético a medida que más pacientes en diversas etapas de la enfermedad se expongan a la terapia génica con microdistrofina.
Relación entre la microdistrofina y CK, AST y ALT
¿La terapia génica con microdistrofina reduce los niveles de CK, AST y ALT a normales? Los resultados del ensayo aleatorizado de fase 3 EMBARK con delandistrógeno moxeparvovec (Elevidys) revelaron que la CK, la ALT y la AST no disminuyeron hasta alcanzar los niveles normales aceptados. – Leer más: Ensayo aleatorizado de fase 3 EMBARK
