En este artículo, responderemos preguntas como 'qué es la eliminación de exones', 'qué sucede como resultado de la eliminación de exones', 'qué eliminación de exones causa la enfermedad DMD' para aquellos que tengan curiosidad.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una forma grave de distrofia muscular, un trastorno genético que provoca degeneración y debilidad muscular progresiva. La DMD afecta predominantemente a los niños y los síntomas suelen aparecer en la primera infancia. La afección está causada por mutaciones en el gen de la distrofina, ubicado en el cromosoma X, que es responsable de producir la proteína distrofina. [Leer más: ¿Qué es Duchenne?]
La distrofina desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la integridad estructural de las células musculares al unir el citoesqueleto interno con la membrana de la célula muscular. Sin esta proteína, los músculos no pueden funcionar correctamente, lo que conduce a la degradación progresiva del tejido muscular. La falta de distrofina da lugar a los signos característicos de la DMD, como debilidad muscular, pérdida de la función motora y, finalmente, complicaciones respiratorias y cardíacas.
Una de las mutaciones genéticas clave en la DMD es la deleción de exones. Este artículo explora qué significa la deleción de exones, cómo contribuye a la DMD y qué causa las deleciones de exones en el gen de la distrofina.
Tabla de contenido
¿Qué es la deleción de exones?
Para comprender la deleción de exones, es importante tener primero una comprensión básica de la estructura de un gen. Los genes están formados por secuencias de ADN que codifican proteínas y estas secuencias se pueden dividir en dos componentes principales: exones e intrones.
- Los exones son las regiones codificantes de un gen, que contienen la información necesaria para construir proteínas.
- Los intrones son regiones no codificantes que se eliminan durante el proceso de expresión genética.
En condiciones normales de funcionamiento de los genes, los exones se transcriben en ARN mensajero (ARNm), y este ARNm luego se traduce en una proteína. Sin embargo, en algunos trastornos genéticos, incluida la DMD, ciertas partes del gen pueden eliminarse, lo que altera la función de la proteína.
Una deleción de exón ocurre cuando falta una sección de exones de un gen debido a una mutación genética. En el caso de la DMD, las deleciones de exones en el gen de la distrofina dan como resultado la producción de una versión incompleta o no funcional de la proteína distrofina. Esto conduce a los síntomas característicos de debilidad y degeneración muscular que caracterizan a la enfermedad.
¿Qué significa la deleción de exones en la DMD?
En la distrofia muscular de Duchenne, el gen de la distrofina (ubicado en el cromosoma X) es responsable de codificar la proteína distrofina. Esta proteína es crucial para mantener la integridad de las fibras musculares al conectar el citoesqueleto de las células musculares con la matriz extracelular circundante. Cuando la proteína distrofina falta o es defectuosa, se produce daño y debilidad en las células musculares.
La deleción de exones se refiere al proceso por el cual se pierden uno o más exones del gen de la distrofina, lo que da lugar a una versión más corta o incompleta de la proteína distrofina. Esto puede suceder de varias formas, incluidas las deleciones grandes en las que se pierden secciones enteras del gen o las deleciones más pequeñas en las que se eliminan solo uno o unos pocos exones.
Cuando se eliminan exones del gen de la distrofina, el ARNm producido por el gen será anormal. Este ARNm anormal dará lugar a una proteína distrofina truncada o a una ausencia total de distrofina. Dado que la distrofina es esencial para el funcionamiento adecuado de los músculos, su ausencia da lugar a la debilidad muscular progresiva y a la degeneración que se observa en los pacientes con DMD.
Causas de la deleción de exones en la distrofia muscular de Duchenne
Las deleciones de exones en el gen de la distrofina suelen ser el resultado de tipos específicos de mutaciones genéticas. Las principales causas de las deleciones de exones en la DMD incluyen:
1. Deleciones cromosómicas
La causa más común de deleciones de exones en la DMD es la deleción cromosómica, que ocurre cuando se pierde un segmento del gen de la distrofina debido a un error durante la replicación del ADN o durante el proceso de recombinación. Esta pérdida puede afectar a uno o varios exones. Las deleciones cromosómicas pueden ocurrir espontáneamente, sin una causa aparente, o pueden heredarse de una madre portadora que porta un cromosoma X mutado.
2. Mutaciones por desplazamiento del marco de lectura
Una mutación por desplazamiento del marco de lectura se produce cuando la eliminación de exones altera el marco de lectura normal del gen. En el caso de la DMD, esta mutación por desplazamiento del marco de lectura altera la forma en que el ARNm se lee y se traduce en proteína, lo que conduce a la producción de una proteína distrofina truncada y no funcional. Como resultado, las células musculares no pueden mantener su integridad estructural, lo que conduce a un daño muscular progresivo.
3. Salto de exón
En algunos casos, la eliminación de exones en el gen de la distrofina puede no resultar en una ausencia completa de la proteína distrofina, sino que conduce a la omisión de exones. La omisión de exones es un fenómeno en el que la mutación hace que la maquinaria de empalme pase por alto los exones eliminados, lo que da como resultado la exclusión de esos exones de la transcripción final del ARNm. Esto a veces puede producir una versión parcialmente funcional de la proteína distrofina, pero en muchos casos, la proteína sigue siendo insuficiente para realizar sus funciones normales en las células musculares. [Más información: ¿Qué es la omisión de exón y cómo funciona?]
4. Variaciones del número de copias (CNV)
En ocasiones, las variaciones en el número de copias (CNV) en el gen de la distrofina pueden dar lugar a la eliminación o duplicación de uno o más exones. Las CNV se producen cuando hay alteraciones a gran escala en el número de copias de una región específica del ADN. En el caso de la DMD, las deleciones de los exones 45-55 en el gen de la distrofina se encuentran entre las CNV más comunes identificadas en pacientes con esta afección. [Más información: El impacto del genotipo en la DMD: un estudio de un solo centro con 555 pacientes]
El impacto de la deleción de exones en los síntomas de la DMD
Las consecuencias de las deleciones de exones dependen de los exones específicos que faltan y de cómo esto afecta a la proteína distrofina. Algunas deleciones de exones conducen a una forma más leve de distrofia muscular llamada distrofia muscular de Becker (BMD), en la que la proteína distrofina es parcialmente funcional. Por el contrario, las deleciones de exones que alteran regiones críticas del gen de la distrofina suelen dar lugar a la distrofia muscular de Duchenne, que se caracteriza por una forma más grave y progresiva de debilidad muscular. [Leer más: Diferencias entre DMD y BMD]
Curiosamente, la ubicación y la extensión de las deleciones de exones pueden influir en la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con deleciones en la parte central del gen de la distrofina (exones 18-32) tienden a presentar un fenotipo más grave en comparación con aquellos con deleciones en las regiones terminales del gen.
Terapias para la deleción de exones en la DMD
En los últimos años, se han desarrollado varias terapias para abordar las deleciones de exones en la DMD. Entre ellas, se incluyen:
1. Terapia de omisión de exones
La omisión de exones es un método prometedor para tratar la DMD causada por deleciones de exones. Esta terapia utiliza oligonucleótidos sintéticos (fragmentos cortos de ADN) para promover la omisión de exones específicos durante el proceso de empalme, lo que permite la producción de una proteína distrofina acortada pero funcional. Eteplirsen es uno de los medicamentos aprobados por FDA que utiliza esta técnica para pacientes con deleciones específicas del exón 51. [Leer más: Terapias de omisión de exones de próxima generación]
2. Terapia génica
La terapia génica tiene como objetivo introducir una copia funcional del gen de la distrofina en las células musculares del paciente. Esta terapia todavía se encuentra en sus etapas experimentales, pero es muy prometedora para tratar varios tipos de mutaciones de la DMD, incluidas las causadas por deleciones de exones. Más información: Posibles nuevas terapias genéticas futuras]
3. CRISPR/Cas9 y la edición genómica
La tecnología de edición genética CRISPR/Cas9 tiene el potencial de corregir las deleciones de exones a nivel genético mediante la edición directa del ADN en las células de los pacientes. Si bien esta tecnología aún se encuentra en investigación, podría ofrecer una solución permanente para la DMD causada por deleciones de exones en el futuro. [Más información: Curas de Duchenne (Lista de todas las investigaciones)]
Conclusión
La deleción de exones es una mutación genética importante que subyace al desarrollo de la distrofia muscular de Duchenne. La eliminación de exones específicos del gen de la distrofina da como resultado la ausencia de la proteína distrofina, lo que conduce a la debilidad muscular progresiva y la degeneración característica de la DMD. Las causas de la deleción de exones incluyen deleciones cromosómicas, mutaciones por desplazamiento del marco de lectura, omisión de exones y variaciones en el número de copias.
Los avances en terapias genéticas, incluida la omisión de exones, la terapia genética y la edición genética, ofrecen esperanza a los pacientes afectados por DMD, y la investigación en curso se centra en encontrar tratamientos efectivos y potencialmente una cura para esta devastadora enfermedad.
