Menschliche Babys können tatsächlich Myokardschäden reparieren und nach einem schweren Herzinfarkt ihre normale Herzfunktion vollständig wiederherstellen, trotz der scheinbar unrealistischen Vorstellung, dass der menschliche Körper geschädigten Herzmuskel regenerieren kann. Der führende Arzneimittelkandidat von Revidia Therapeutics ist MSI-1436, das erste kleine Molekül, das nachweislich die Regeneration im Herzen erwachsener Säugetiere aktiviert.
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Das Risiko einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit der Diagnose DMD
Mutationen im Dystrophin-Gen, dem größten und komplexesten Gen im menschlichen Genom, führen zur Muskeldystrophie Duchenne (DMD), einer seltenen X-chromosomalen Erkrankung. Ein großes Strukturprotein namens Dystrophin schützt Muskelzellen vor Schäden durch Kontraktion. Aufgrund der Größe und Komplexität des Dystrophin-Gens ist es mit der derzeitigen Technologie nicht möglich, die für DMD verantwortlichen Dystrophin-Mutationen vollständig zu beheben oder ein vollständiges Dystrophin-Transgen in menschliche Zellen einzuführen. DMD ist derzeit unheilbar.
DMD ist eine Herzerkrankung, obwohl sie üblicherweise als Skelettmuskelerkrankung mit schwerem, fortschreitendem Muskelabbau angesehen wird. Die meisten DMD-Patienten sterben zwischen Mitte und Ende 20 an Herzversagen.
Patienten mit DMD verlieren häufig schon im frühen Teenageralter die Gehfähigkeit. Die ersten Symptome treten meist im Alter zwischen 3 und 5 Jahren auf. Eine Degeneration der Herzmuskulatur, die durch einen Verlust der Dystrophinaktivität im Herzen verursacht wird, führt schließlich zu einer dilatativen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz. Die Pumpleistung des Herzens wird durch die dilatative Kardiomyopathie geschwächt, was zu Schwellungen der Ventrikel und einer Verdünnung ihrer Herzwände führt. Die meisten DMD-Patienten entwickeln im späten Teenageralter eine Kardiomyopathie, bei Kindern kann sie bereits im Alter von 10 Jahren diagnostiziert werden.
Obwohl die DMD-Kardiomyopathie zur Sterblichkeit beiträgt, gibt es derzeit keine zugelassenen Behandlungen dafür, und die Bemühungen zur Entwicklung von Herzmedikamenten sind minimal. In der aktuellen DMD-Herztherapie werden Steroide und andere konventionelle Herzinsuffizienzmedikamente eingesetzt, um die durch Entzündungen, Stress und Umbau verursachten Schäden am Herzen zu verringern.
Exon-Skipping und Gentherapien für DMD
Zur Behandlung von DMD wurden umfangreiche Ressourcen und Aufmerksamkeit in die Entwicklung genetischer Therapien investiert. Gentransfertherapie und Exon-Skipping sind Beispiele für in den USA zugelassene genetische Verfahren. Antisense-Oligonukleotide (AONs) zum Überspringen mutierter Regionen des Dystrophin-Gens werden bei Exon-Skipping-Therapien eingesetzt. Bei einem kleinen Teil der DMD-Patienten zielen AONs auf bestimmte Dystrophin-Mutationstypen ab. Bei Gentransferbehandlungen wird mithilfe viraler Vektoren ein partielles oder „Mikro-Dystrophin“-Transgen in Skelettmuskelzellen eingebracht. – Weiterlesen: Was ist Exon-Skipping? –
DMD kann weder durch Exon-Skipping noch durch Mikrodystrophin-Gentransfer geheilt werden. Beide Strategien zielen darauf ab, die Expression von teilweise funktionierenden, verkürzten Dystrophin-Proteinen zu erhöhen und so die mit der Skelettmuskulatur verbundenen Symptome zu reduzieren. Keine der beiden Strategien hat eine zuverlässige, gleichbleibende klinische Wirksamkeit gezeigt, obwohl sie in den USA eine schnelle Zulassung für FDA erhielt. Auch bei Mikrodystrophin-Gentransfer-Behandlungen bestehen ernsthafte Sicherheitsbedenken. Jüngste Führungswechsel bei FDA haben Fragen zum beschleunigten Zulassungsverfahren der Behörde für derartige genetische Medikamente aufgeworfen.
Ein weiterer erheblicher Nachteil besteht darin, dass genetische und andere auf die Skelettmuskulatur ausgerichtete Therapien die dilatative Kardiomyopathie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz, die Haupttodesursache bei DMD-Patienten, nicht behandeln. Zudem können kardiale Morbidität und Mortalität durch jede Behandlung erhöht werden, die die Skelettmuskelaktivität deutlich steigert, ohne gleichzeitig die Herzfunktion zu verbessern. Für eine verbesserte Skelettmuskelleistung ist ein erhöhter Blutfluss erforderlich, was die Arbeitsbelastung des bereits geschwächten Herzens erhöht. Daher ist für eine erfolgreiche Behandlung von DMD ein einzelnes Therapeutikum oder eine Kombination von Therapien erforderlich, die sowohl die Skelett- als auch die Herzmuskelfunktion ansprechen.
Keine Stammzelltherapie zur regenerativen Medizin hat die Zulassung FDA erhalten
Die regenerative Medizin ist seit langem ein zentraler Bestandteil der kardiologischen Behandlung von Herzverletzungen. Um die Reparatur und Regeneration des Herzens zu fördern, konzentriert sich die Mehrheit der Unternehmen auf die Entwicklung von Stamm-/Progenitorzelltransplantationen und Infusionstechniken. Dass transplantierte oder infundierte Stammzellen nicht in Herzgewebe einwachsen, ist mittlerweile allgemein bekannt. Die „parakrine Hypothese“ postuliert, dass die Fähigkeit dieser Zellen, Substanzen freizusetzen, die intrinsische Reparatur- und Regenerationsprozesse fördern, die sporadischen, geringen und stark inkonsistenten therapeutischen Effekte verursacht. Es ist unklar, welche Faktoren dies sind und welche Signalwege sie aktivieren.
Trotz über 20 Jahren intensiver Forschung und Entwicklung wurde bisher keine regenerative Stammzelltherapie vom FDA zugelassen. Stammzelltherapien sind weiterhin mit Schwierigkeiten konfrontiert, da sie hohe Kosten, erhebliche Herstellungsprobleme, eine eingeschränkte Wirksamkeit und Komplexität aufweisen. Ein Beispiel hierfür ist Deramiocel, das zur Behandlung von Herz- und Skelettschäden bei Patienten mit DMD entwickelt wird.
Deramiocel ist eine experimentelle allogene Zelltherapie mit kultivierten Herzprogenitorzellen, die alle drei Monate infundiert wird. Die injizierten Zellen setzen kleine Vesikel frei, die parakrine Substanzen mit immunmodulatorischen und anderen gewebereparaturfördernden Eigenschaften enthalten. Der Zulassungsantrag für Deramiocel wurde kürzlich von der FDA abgelehnt, da die experimentelle Behandlung „die gesetzlichen Anforderungen an einen substanziellen Wirksamkeitsnachweis nicht erfüllt“. Die FDA äußerte zudem Bedenken hinsichtlich der CMC (Chemie, Herstellung und Kontrolle). Weiterlesen: Was ist Deramiocel? –
Mission von Revidia Therapeutics
Das Ziel von Revidia Therapeutics besteht darin, neuartige Medikamente auf Basis kleiner Moleküle zu entwickeln, die die natürliche Regeneration und Reparatur des Herzens stimulieren.
Im Bereich der regenerativen Herzmedizin verfolgt Revidia Therapeutics eine klare Strategie. Das Unternehmen basiert auf der Annahme, dass das menschliche Herz und andere Organe über starke natürliche Heilungs- und Reparaturmechanismen verfügen, die kurz nach der Geburt deaktiviert werden. Nach einem schweren Herzinfarkt können Neugeborene zwar Herzmuskelschäden reparieren und ihre normale Herzfunktion vollständig wiederherstellen, doch die Vorstellung, dass der menschliche Körper geschädigten Herzmuskel regenerieren kann, erscheint unrealistisch. Mit zunehmendem Alter geht diese Fähigkeit verloren. Viele Tiere behalten ihr Leben lang die Fähigkeit zur Regeneration komplexer Gewebe und Organe, und auch andere neugeborene Säugetiere besitzen diese Fähigkeit.
Was ist MSI-1436?
MSI-1436, das erste kleine Molekül, das nachweislich die Regeneration im Herzen erwachsener Säugetiere stimuliert, ist der aussichtsreichste Therapiekandidat des Unternehmens. Revidia Therapeutics hat nun in drei Tierarten und zahlreichen Schadensmodellen, darunter sechs verschiedene Formen von Herzverletzungen, gezeigt, wie gut MSI-1436 die Reparatur und Regeneration des Herzmuskels und anderer Gewebe stimuliert.
Wettbewerbsvorteile von Medikamenten mit kleinen Molekülen
Die Pharmaindustrie und die Medizin sind in hohem Maße auf kleine Moleküle angewiesen. Diese bieten gegenüber anderen derzeit in der Entwicklung befindlichen regenerativen Herztherapien folgende Wettbewerbsvorteile: 1) relative Kosteneffizienz, 2) einfache Verabreichung und 3) schnelle Reversibilität im Falle einer unerwünschten Reaktion.
Ein wesentlicher Vorteil von MSI-1436 besteht darin, dass sein Sicherheitsprofil beim Menschen bereits gut etabliert ist. Klinische Studien der Phase 1/1b zu MSI-1436 als mögliche Therapie für Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit wurden 2008 von der Genaera Corporation durchgeführt. Diesen klinischen Studien zufolge verfügt MSI-1436 über einen hohen geschätzten therapeutischen Index für die Behandlung von Herzerkrankungen. Die höchste von Genaera festgelegte, gut verträgliche Dosis ist fünf- bis fünfzigmal höher als die Dosen von MSI-1436, die in Tiermodellen die Geweberegeneration fördern und die Herzfunktion verbessern.
Was sagt Revidia Therapeutics?
Zahlreiche Faktoren haben die laufenden Forschungs- und Entwicklungsprogramme sowie klinischen Entwicklungspläne beeinflusst, darunter die schwächende Natur von DMD, der ungedeckte medizinische Bedarf hinsichtlich der Haupttodesursache bei DMD-Patienten, umfangreiche Wirksamkeitstests, die vielen Vorteile niedermolekularer Medikamente gegenüber stammzellbasierten Therapien, die anhaltenden Schwierigkeiten genetischer DMD-Therapien und – am wichtigsten – die erwiesene Sicherheit von MSI-1436 für Menschen. Zur Behandlung von Dystrophinopathien – erblichen Muskelerkrankungen, die durch Anomalien im Dystrophin-Gen verursacht werden – wurde Revidia Therapeutics als Orphan Drug (FDA) ausgewiesen. ODD gewährt MSI-1436 sieben Jahre Marktexklusivität, wenn es für die Anwendung bei Patienten mit DMD zugelassen wird.
MSI-1436 befindet sich derzeit in der Endphase der präklinischen Entwicklung und ein IND-Antrag wird voraussichtlich im Jahr 2026 eingereicht. Es wird erwartet, dass MSI-1436 die Lebensqualität der Patienten verbessert, ihre Lebenserwartung verlängert und die psychosozialen Auswirkungen der DMD-Kardiomyopathie auf die Patienten und ihre Betreuer verringert, wenn es sich bei der Behandlung der Erkrankung als wirksam erweist und für die Anwendung durch Patienten zugelassen wird. Über die DMD-Kardiomyopathie hinaus hoffen wir, dass MSI-1436 in der regenerativen Medizin auch in anderen Geweben als dem Herzen zahlreiche potenzielle Anwendungsmöglichkeiten finden wird.
Mehr erfahren: Der Protein-Tyrosinphosphatase-1B-Inhibitor MSI-1436 stimuliert die Regeneration des Herzens und zahlreicher anderer Gewebe
