Duchenne-Exon-51-Skipping-Therapien sind innovative Behandlungen, die auf die genetische Mutation abzielen, die für die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verantwortlich ist. Durch das Skippen von Exon 51 im Dystrophin-Gen tragen diese Therapien zur Produktion einer kürzeren, funktionalen Version des Dystrophin-Proteins bei, was den Krankheitsverlauf verlangsamen und die Lebensqualität der Patienten verbessern kann. Dieser innovative Ansatz bietet DMD-Patienten Hoffnung und konzentriert sich auf die Verbesserung der Muskelfunktion und die Verlängerung der Mobilität.
Inhaltsverzeichnis
Über Duchenne
Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere genetische Erkrankung, die vor allem Jungen betrifft und zu fortschreitender Muskelschwäche, Mobilitätseinschränkung und schließlich zu Atemwegs- und Herzkomplikationen führt. DMD wird durch Mutationen im DMD-Gen verursacht, das Dystrophin kodiert, ein wichtiges Protein zur Stabilisierung der Muskelzellmembranen. Ohne Dystrophin sind Muskelfasern bei Kontraktionen anfälliger für Schäden, was zu Muskeldegeneration und den typischen Symptomen von DMD führt.
Exon 51 Skipping-Therapien
Die wichtigste genetische Mutation bei DMD ist die Deletion bestimmter Exons im DMD-Gen, wodurch die Produktion von funktionellem Dystrophin gestört wird. Ein Ansatz zur Behandlung von DMD ist das Exon-Skipping, eine therapeutische Strategie, die darauf abzielt, defekte Genteile zu umgehen, um die Produktion eines verkürzten, aber teilweise funktionsfähigen Dystrophin-Proteins zu ermöglichen. Das Exon-51-Skipping ist eine der am besten erforschten Exon-Skipping-Therapien und bietet einer bedeutenden Untergruppe von DMD-Patienten Hoffnung.Was ist Exon-Skipping?)
Was ist Exon 51-Skipping?
Das DMD-Gen besteht aus 79 Exons, und Mutationen in diesem Gen führen häufig zur Deletion bestimmter Exons. Diese Deletionen führen typischerweise zu einem Frameshift, der die Produktion von Dystrophin verhindert. Beim Exon-51-Skipping werden Antisense-Oligonukleotide (ASOs) eingesetzt, um das mutierte Exon zu maskieren und das „Skipping“ dieses Exons während des RNA-Spleißprozesses zu fördern. Durch das Skipping von Exon 51 können die nachfolgenden Exons zusammengefügt werden, wodurch der Leserahmen wiederhergestellt und die Produktion einer kürzeren, aber funktionsfähigen Form von Dystrophin ermöglicht wird.
Ziel dieser Strategie ist die Wiederherstellung eines funktionsfähigen Dystrophin-Proteins, das den Mangel an normalem Dystrophin teilweise kompensieren kann. Dies könnte das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und die Muskelfunktion bei Patienten mit Deletionen, die für das Skipping von Exon 51 anfällig sind, verbessern. (Weiterlesen: Was ist Exon-Deletion bei DMD?)
FDA-zugelassene Exon 51-Skipping-Therapien
EXONDYS 51 (eteplirsen)
EXONDYS 51 (Eteplirsen) ist das erste zugelassene FDA-Medikament für die Muskeldystrophie Duchenne. Es ist für Patienten mit einer bestätigten genetischen Mutation im Dystrophin-Gen geeignet, die durch das Überspringen von Exon 51 behandelt werden kann. Bei manchen Patienten unterstützt es den Körper bei der Produktion einer kürzeren Form des Dystrophin-Proteins. (Weitere Informationen: Eteplirsen)
EXONDYS 51 (Eteplirsen) wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur nicht zugelassen. (EMA)
Welche Deletionen sind für das Skipping von Exon 51 geeignet?
Das Exon-51-Skipping wurde speziell für Patienten mit Deletionen in den Exons des DMD-Gens entwickelt, die Sie unten sehen können. Diese Deletionen sind für das Exon-51-Skipping geeignet, da das Skipping dieses Exons den Leserahmen des Gens wiederherstellt und zur Produktion eines verkürzten, aber funktionsfähigen Dystrophin-Proteins führt.
Untersuchungen haben gezeigt, dass ein erheblicher Anteil der DMD-Patienten (etwa 13-15%) Deletionen aufweist, die zum Skippen von Exon 51 führen. Diese Deletionen betreffen typischerweise einen kritischen Teil des DMD-Gens und führen zum Verlust der Dystrophin-Funktionalität. Durch das Skippen von Exon 51 können diese Patienten eine modifizierte Form von Dystrophin produzieren, die möglicherweise die Muskelintegrität erhält, das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt und die Lebensqualität verbessert.
Es ist wichtig zu beachten, dass Exon-51-Skipping nur bei bestimmten genetischen Mutationen wirksam ist. Patienten müssen sich genetischen Tests unterziehen, um festzustellen, ob sie für Exon-51-basierte Therapien geeignet sind. Next-Generation-Sequencing (NGS) und Gensequenzierungstechnologien haben es einfacher gemacht, diese Deletionen zu identifizieren und ihre Eignung für Exon-Skipping-Therapien zu beurteilen.
Klinische Studien für Exon 51-Skipping-Therapien
Obwohl Exon-51-Skipping-Therapien einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung von DMD darstellen, bleiben einige Herausforderungen bestehen. Die Wirksamkeit von Exon-Skipping-Therapien im Hinblick auf langfristige Vorteile und funktionelle Verbesserungen wird derzeit noch untersucht. Darüber hinaus stellt die Variabilität der Patientenreaktion – einschließlich des Ausmaßes der Dystrophinproduktion und deren Auswirkungen auf funktionelle Verbesserungen – eine anhaltende Herausforderung dar.
Hier sind die vielversprechenden Studien zum Exon 51-Skipping:
Dyne Therapeutics – DYNE-251
DYNE-251 ist ein Prüfpräparat, das in der globalen klinischen Phase-1/2-Studie DELIVER für Menschen mit DMD untersucht wird, bei denen Exon-51-Skipping empfänglich ist. (Weiterlesen: DYNE-251)
PepGen – PGN-EDO51
CONNECT1-EDO51 ist eine offene Phase-2-Studie mit ansteigender Mehrfachdosis, die in Kanada durchgeführt wird. CONNECT1 hat zwei Kohorten von Jungen und jungen Männern mit DMD eingeschlossen, die für Exon-51-Skipping geeignet sind. Zu den Endpunkten gehören Sicherheit und Verträglichkeit, Dystrophinproduktion, Exon-Skipping und Muskelgewebekonzentration. (Weiterlesen: PGN-EDO51)
Jiao Tong Universität – LE051
Die Shanghai Jiao Tong University School of Medicine hat eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer einmaligen intravenösen Infusion von LE051 bei Patienten mit DMD, die für Exon-51-Skipping geeignet sind, angekündigt. (Weiterlesen: LE051)
BioMarin Pharmaceutical – BMN 351
BMN 351 ist eine Antisense-Oligonukleotid-Therapie (ASO) der nächsten Generation für Jungen mit Exon-51-adäquater DMD. ASOs beeinflussen die Proteinproduktion in Zellen. Sie werden zur Behandlung vieler verschiedener genetischer Erkrankungen eingesetzt. BMN 351 befindet sich in der klinischen Entwicklung, d. h. seine Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen ist noch nicht erwiesen und außerhalb klinischer Studien nicht zugelassen. (Weiterlesen: BMN 351)
Entrada Therapeutics – ENTR-601-51
ENTR-601-51, ein experimentelles Therapeutikum zur potenziellen Behandlung von Menschen mit Duchenne-Syndrom, die für Exon-51-Skipping empfänglich sind, wird auf sein Potenzial untersucht, den mRNA-Leserahmen wiederherzustellen und die Translation des leicht verkürzten, aber noch funktionsfähigen Dystrophin-Proteins zu ermöglichen. (Weiterlesen: ENTR-601-51)
Abschluss
Exon-51-Skipping-Therapien stellen einen vielversprechenden Therapieansatz für DMD dar und bieten Patienten mit spezifischen Mutationen, die für diese Technik geeignet sind, Hoffnung. Während der langfristige funktionelle Nutzen noch erforscht wird, stellen Exon-51-Skipping-Therapien einen wichtigen Fortschritt im Kampf gegen die Duchenne-Muskeldystrophie dar.
Kontinuierliche Forschung, langfristige klinische Studien und weitere Fortschritte bei genetischen Tests und der personalisierten Medizin werden von entscheidender Bedeutung sein, um diese Therapien zu optimieren und ihren Einsatz künftig auf mehr DMD-Patienten auszuweiten.
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