Mikrodystrophin und Volldystrophin spielen eine entscheidende Rolle bei der Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), einer genetischen Erkrankung, die fortschreitende Muskelschwäche verursacht. Während Volldystrophin das Protein ist, das bei Patienten mit DMD fehlt, stellt die Mikrodystrophin-Therapie eine vielversprechende Alternative dar und bietet potenzielle Vorteile für Betroffene.
Mit 79 Exonen – den DNA-Abschnitten, die Ihrer Zelle die Anweisungen zur Proteinherstellung liefern – ist das Dystrophin-Gen das größte Gen im Körper. Derzeit ist es aufgrund der Gengröße und der geringen Größe der zur Übertragung von Transgenen verwendeten Vektoren nicht möglich, das vollständige Dystrophin-Gen in eine Zelle zu übertragen. Um ein funktionell kürzeres Protein zu erzeugen, haben Forscher Mikro-Dystrophin-Transgene entwickelt, die wesentliche genetische Informationen bewahren. – Weiterlesen: Das Dystrophin-Gen: Funktion, Störungen und therapeutische Fortschritte
Inhaltsverzeichnis
Mechanismus von Mikrodystrophin
Die Mutation des Dystrophin-Gens, die die Muskeldystrophie Duchenne verursacht, führt zu einer eingeschränkten oder gar keiner funktionellen Dystrophin-Proteinsynthese. Eine mögliche Behandlungsmethode für Duchenne besteht darin, den Muskelzellen eine funktionsfähige Kopie des Dystrophin-Gens zur Verfügung zu stellen, damit sie mit der Produktion des Dystrophin-Proteins beginnen können. Dieses Konzept basiert auf der Verwendung eines Gentherapieprodukts zum Ersatz von Zellen.
Die Produktion des fehlenden Proteins kann durch die Einführung eines Transgens, einer DNA-Anweisung für den Körper zur Herstellung eines Proteins, angeregt werden. Menschen mit Duchenne, die eine Vielzahl genetischer Varianten aufweisen, können voraussichtlich eine Gentherapie mit einem Mikrodystrophin in Anspruch nehmen, da dieses das Gen ersetzt, anstatt einen genetischen Defekt zu korrigieren.
Mikro-Dystrophin-Transgene
Die Tatsache, dass der für den Transport des Transgens in die Zellen benötigte Vektor oder Transporter zu klein ist, um das vollständige Dystrophin-Gen zu verpacken, das für die Produktion eines vollständigen Dystrophin-Proteins erforderlich ist, stellt ein erhebliches Hindernis für bestehende Genersatztechniken dar. Daher entwickelten Forscher sogenannte Mikro-Dystrophin-Transgene. Diese Mikro-Dystrophin-Transgene befehlen den Zellen, eine verkürzte, aber funktionsfähige Form des Proteins zu produzieren.
Mikrodystrophin bei Becker-Muskeldystrophie
Die bei einigen Patienten mit Muskeldystrophie Becker beobachteten funktionierenden, aber verkürzten Dystrophin-Proteine dienten als Inspiration für die Erfindung dieser Mikrodystrophine. Menschen mit Duchenne, die einen Genersatz durch ein Mikrodystrophin erhalten, sind schwer mit Menschen mit Becker-Muskeldystrophie zu vergleichen, obwohl diese Mikrodystrophine den Proteinen einiger Becker-Patienten ähneln. Dies liegt daran, dass diese Patienten diese Proteine seit ihrer Geburt in allen Muskelzellen produzieren. Menschen mit Becker-Muskeldystrophie profitieren wahrscheinlich nicht von einer Gentherapie mit Mikrodystrophin oder sind dafür nicht geeignet, da sie normalerweise selbst ein winziges, halbfunktionales Dystrophin produzieren. – Weiterlesen: Was sind die Unterschiede zwischen DMD und BMD?
Herausforderungen durch Mikrodystrophin
Die Verkürzung des Proteins bringt neue Schwierigkeiten mit sich. So erfordern diese Mikrodystrophine beispielsweise den Ausschluss zahlreicher Exons, die Bestandteil des Dystrophin-Gens sind. Eine der vielen lebenswichtigen Funktionen des Dystrophin-Proteins im Körper ist die Stabilisierung der Muskelzellmembran. Wechselwirkungen zwischen dem Dystrophin-Protein und einer Reihe anderer vorteilhafter Proteine auf der Muskelzellmembran stabilisieren die Membran.
Bestimmte Abschnitte des Dystrophin-Gens, die mit anderen Proteinen interagieren, werden in einem Mikro-Dystrophin-Transgen letztendlich fehlen, trotz sorgfältiger Auswahl der enthaltenen Abschnitte. Ein Mikro-Dystrophin-Protein ist daher nicht so vorteilhaft wie das vollständige Dystrophin-Protein, aber wahrscheinlich immer noch besser als gar kein Dystrophin.
Unbekannte Antworten zu Mikrodystrophin
Wie lange die Muskelzellen weiterhin Mikrodystrophin produzieren oder wie lange das transgene Gen bestehen bleibt, ist eine weitere Unbekannte beim Austausch des Mikrodystrophin-Gens. Die DNA eines Individuums enthält das Transgen nicht.
Es wurden Tierversuche durchgeführt, aber um festzustellen, wie lange das Transgen in Zellen verbleibt, müssen wir seine Beständigkeit im Laufe der Zeit beim Menschen beurteilen.
Verschiedene Faktoren können die Haltbarkeit beeinflussen. So kann beispielsweise eine Verdünnung zum Verlust des Transgens führen. Mit zunehmendem Alter baut ein Mensch mehr Muskeln auf als in der Jugend. Das Mikrodystrophin-Transgen oder -Protein ist in neu gebildeten Muskelzellen möglicherweise nicht vorhanden, was dazu führen kann, dass sie sich wie normale dystrophe Muskeln verhalten.
Muskelverletzungen können die Haltbarkeit zusätzlich beeinträchtigen. Zellen, die ein Mikrodystrophin-Transgen tragen, können durch körperliche Aktivität, die Muskeln beansprucht oder schädigt, verloren gehen. Die Haltbarkeit zu verstehen und zu entscheiden, ob und wann eine erneute Dosierung notwendig ist, hängt von der Patientenüberwachung ab, wenn sich eine Mikrodystrophin-Gensubstitution unterzogen hat.
Das Problem, alle Zellen zu erreichen
Es ist auch wichtig zu bedenken, dass Mikrodystrophin nur von lebenden Muskelzellen produziert wird, die das Transgen tragen. Das bedeutet, dass das Mikrodystrophin-Transgen Muskelgewebe, das durch Fibrose oder Fett ersetzt wurde, nicht hilft. Ob der richtige Zeitpunkt für diese spezifische Genersatztechnik gekommen ist, wird sich zeigen, da immer mehr Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien einer Mikrodystrophin-Gentherapie ausgesetzt sind.
Beziehung zwischen Mikrodystrophin und CK, AST und ALT
Senkt die Mikrodystrophin-Gentherapie CK, AST und ALT auf normale Werte? Ergebnisse der randomisierten EMBARK-Phase-3-Studie mit Delandistrogen Moxeparvovec (Elevidys) zeigten, dass CK, ALT und AST nicht auf akzeptierte Normalwerte sanken. – Weiterlesen: EMBARK randomisierte Phase-3-Studie
