ما هو دوفيزات (جيفينوستات)؟

بالنسبة للأفراد المصابين بضمور العضلات دوشين (DMD)، البالغين والأطفال الذين تبلغ أعمارهم ست سنوات فأكثر، وافقت الولايات المتحدة على العلاج الفموي duvyzat (givinostat). تم إنشاؤه بواسطة Italfarmaco بهدف تقليل الالتهاب وضمور العضلات لدى مرضى DMD، مما يؤدي في النهاية إلى إبطاء تقدم المرض.اقرأ المزيد: ما هو مرض ضمور العضلات دوشين؟]

يتم أيضًا علاج نوع آخر من ضمور العضلات يسمى ضمور بيكر العضلي (BMD) باستخدام جزيئات صغيرة. وقد تم إجراء اختبار تجريبي للمرحلة الثانية عليه.

هل يعمل Duvyzat في DMD و BMD؟

يربط بروتين الديستروفين البنية الهيكلية داخل الخلايا في الخلية العضلية بالجزيئات خارج الخلية. وهذا يزيد من قوة الخلية العضلية. يوفر جين DMD تعليمات لإنتاج الديستروفين. يؤدي انقطاع التعليمات في الجين إما إلى إيقاف إنتاج الديستروفين تمامًا أو يسمح بإنتاجه بكميات صغيرة. إذا توقف إنتاج الديستروفين، فإن هذا يسمى DMD. إذا استمر بعض الإنتاج، يحدث المرض الوراثي المسمى BMD.

إذا كان إنتاج الديستروفين غير كافٍ، تصبح عضلات المصابين بهذا المرض أكثر عرضة للتلف، مما يسبب فقدانًا تدريجيًا للكتلة العضلية والقوة التي تميز كل نوع من أنواع الأمراض.

Duvyzat هو أول دواء مضاد للالتهابات غير الستيرويدية تمت الموافقة عليه لعلاج المرضى الذين يعانون من جميع المتغيرات الجينية لمرض دوشين. إنه مثبط لهيستون دياسيتيل (HDAC) يعمل على استهداف العمليات المسببة للأمراض لتقليل الالتهاب وهزال العضلات.

Duvyzat هو جزيء صغير مصمم لمنع إنزيمات هيستون دياسيتيل (HDAC) التي تلعب دورًا في إيقاف نشاط الجينات.

إن حجب إنزيمات HDAC قد يؤدي إلى تنشيط جين يشفر بروتينًا يسمى فوليستاتين. يساعد فوليستاتين في بناء كتلة العضلات من خلال مقاومة تأثيرات الميوستاتين، وهو بروتين يتسبب في تكوين أنسجة ندبية في العضلات ويمنع نموها وإصلاحها.

ومن المتوقع أن يعمل العلاج باستخدام Duvyzat على تخفيف فقدان العضلات والالتهاب في مرض دوشين، وبالتالي إبطاء تقدم المرض.

من يمكنه استخدام Duvyzat؟

تمت الموافقة على Duvyzat من قبل إدارة الغذاء والدواء (وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية، مكتب الأغذية والمكملات الغذائية والأدوية والمنتجات الطبية البيولوجية ومنتجات الدم والأجهزة الطبية والأجهزة الإشعاعية والأجهزة البيطرية ومستحضرات التجميل) في مارس 2024. ويمكن استخدامه لعلاج البالغين والأطفال الذين تبلغ أعمارهم 6 سنوات فأكثر والذين يعانون من ضمور العضلات الدوشيني. ومن المتوقع أيضًا أن تتم الموافقة عليه في أوروبا، حيث مُنح الدواء صفة الدواء اليتيم، لاستخدامه كعلاج لدوشين.مصدر: إدارة الغذاء والدواء]

من لا ينبغي له استخدام Duvyzat؟

وفقًا لمعلومات الوصفة الطبية التي نشرتها شركة Duvyzat، لا يوجد ما يشير إلى أنه لا ينبغي استخدامه. يتم التأكيد فقط على أنه لا ينبغي بدء العلاج إذا كان لدى مريض دوشين أقل من 150000 صفيحة دموية لكل ميكرولتر من الدم. والسبب الرئيسي وراء ذلك هو أن Duvyzat يمكن أن يسبب نقص الصفيحات الدموية أو انخفاض عدد الصفائح الدموية في الدم. تساعد الصفائح الدموية في الجسم الدم على التجلط، وقد يؤدي وجود عدد قليل جدًا من الصفائح الدموية إلى زيادة خطر النزيف أو الكدمات.

بالإضافة إلى ذلك، يجب على المرضى المعرضين لخطر كبير من عدم انتظام ضربات القلب أو عدم انتظام ضربات القلب تجنب العلاج بـ Duvyzat.

كيف يتم إعطاء Duvyzat؟

يتوفر Duvyzat على شكل معلق فموي يجب تناوله عن طريق الفم مرتين يوميًا مع الطعام. يتم تحديد الجرعة حسب وزن الجسم؛ يجب على الأفراد الذين يتراوح وزنهم بين 10 كجم إلى أقل من 20 كجم (22 رطلاً إلى أقل من 44 رطلاً) تناول أقل جرعة وهي 22.2 مجم (2.5 مل) مرتين يوميًا. الجرعة القصوى للأفراد الذين يبلغ وزنهم 60 كجم (132 رطلاً) أو أكثر هي 53.2 مجم (6 مل) مرتين يوميًا.

يأتي المعلق الفموي في زجاجة تحتوي على 140 مل من سائل أبيض إلى أبيض مائل للصفرة أو وردي قليلاً بنكهة الخوخ، و8.86 مجم/مل من المعلق. اقلب الزجاجة 180 درجة ورج المعلق الفموي لمدة 30 ثانية على الأقل قبل الاستخدام. من الضروري قياس الحجم المحدد.

قد يكون من الضروري تخفيض الجرعة إذا كان المريض:

يحتوي على أكثر من 300 ملغ من الدهون الثلاثية (نوع من الدهون) لكل ديسيلتر من الدم في اختبارين يتم إجراؤهما بفاصل أسبوع واحد أثناء الصيام، مما يجب أن يؤدي إلى انخفاض مستويات الدهون الثلاثية. يحتوي على أقل من 150000 صفيحة دموية لكل ميكرولتر من الدم في اختبارين يتم إجراؤهما بفاصل أسبوع واحد. يصاب بإسهال متوسط أو شديد.

اعتمادًا على وزن جسم المريض، قد تكون هناك حاجة إلى خفض الجرعة بشكل أكبر إذا استمرت الآثار الجانبية بعد تعديلها. بعد التعديل الثاني، يجب التوقف عن تناول دواء Duvyzat إذا استمرت الآثار الجانبية.

Duvyzat في الدراسات التجريبية

بناءً على نتائج المرحلة الثالثة من الأبحاث السريرية لتقييم سلامة وفعالية دواء دوفزات في علاج الأولاد القادرين على المشي والمصابين بمرض دوشين، تمت الموافقة على الدواء.

التجارب السريرية لمرض دوشين

تم تقييم الحركية الدوائية للعلاج - أو كيفية دخوله إلى الجسم وانتقاله عبره وخروجه منه - بالإضافة إلى سلامته وتحمله في البداية في تجربة سريرية مفتوحة من جزأين من المرحلة 1/2 (NCT01761292). تم تضمين عشرين صبيًا صغيرًا مصابين بمرض دوشين تتراوح أعمارهم بين 7 و 10 سنوات في الدراسة، والتي قامت أيضًا بتقييم تأثيرات Duvyzat على الأنسجة العضلية. كان كل صبي شارك في الدراسة يتناول الكورتيكوستيرويدات بجرعة ثابتة.

زادت ألياف عضلات الأولاد بمعدل 78% واحتلت مساحة أكبر بمقدار 29% داخل أنسجة العضلات بعد تناول Duvyzat لمدة عام أو أكثر. كما لوحظت أيضًا قلة الأنسجة الندبية والدهون. ورغم عدم إثبات أن Duvyzat يحسن الوظيفة العضلية، فقد أشار الباحثون إلى أن هذا قد يكون بسبب عدم وجود بيانات كافية من الدراسة للتوصل إلى أي استنتاجات حاسمة. وكان التأثير السلبي الوحيد الذي يحد من الجرعة من عقار دوفيزات هو انخفاض عدد الصفائح الدموية، وهو آمن وجيد التحمل.

بعد ذلك، أجريت تجربة سريرية محورية من المرحلة الثالثة، أطلق عليها اسم EPIDYS (NCT02851797)، على 179 صبيًا قادرين على المشي مصابين بمرض دوشين تتراوح أعمارهم بين 6 و17 عامًا، لتقييم سلامة وفعالية Duvyzat مقارنة بالدواء الوهمي. لمدة لا تقل عن ستة أشهر، تم إعطاء جميع الصبية الكورتيكوستيرويدات، مثل Emflaza (deflazacort)، بجرعة ثابتة. واعتمادًا على وزن الطفل، تم توزيع المشاركين عشوائيًا لتلقي إما الدواء الوهمي (10 مجم/مل) أو Duvyzat (10 مجم/مل) مرتين يوميًا لمدة 18 شهرًا أو 1.5 سنة.

وبالمقارنة بالخط الأساسي ـ بداية التجربة السريرية ـ فقد ثبت أن عقار دوفيزات يبطئ تدهور وظائف العضلات. فعندما أعطي الأولاد عقار Duvyzat بدلاً من عقار وهمي، استغرقوا 1.78 ثانية أقل في المتوسط لصعود أربع درجات. وكلما كان الوقت أسرع كلما كانت النتيجة أفضل في اختبار صعود أربع درجات.

خلال فترة المتابعة التي استمرت ثمانية عشر شهرًا، منع Duvyzat أيضًا انخفاضًا في درجة تقييم North Star Ambulatory Assessment، وهو اختبار وظيفة حركية حيث تشير الدرجة الأعلى إلى أداء أفضل. أولئك الذين استخدموا Duvyzat سجلوا 1.91 نقطة أفضل في المتوسط من أولئك الذين تناولوا دواءً وهميًا.

بالإضافة إلى ذلك، لم يطور الأولاد الذين استخدموا Duvyzat نفس القدر من الدهون العضلية التي طورها الأولاد في مجموعة الدواء الوهمي. على سبيل المثال، في عضلة الفخذ، زادت نسبة الأنسجة الدهنية بمقدار 7.6% لدى الذكور الذين تناولوا Duvyzat و10.6% لدى أولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي، وهو فارق قدره 3%.

كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا المرتبطة بـ Duvyzat هي قلة الصفيحات الدموية والإسهال وآلام البطن وارتفاع مستويات الدهون الثلاثية في الدم. عانى خمسة وتسعون بالمائة من المرضى من آثار جانبية خفيفة إلى معتدلة؛ وتوقف ثلاثة فتيان عن تناول Duvyzat بسبب أحد هذه الآثار الجانبية.

الأبحاث الطبية الجارية

تم تشجيع الأولاد على الاستمرار في البحث التوسعي الجاري (NCT03373968) بعد إكمال التجربة السريرية التي استمرت 18 شهرًا. سيستمر كل مشارك في هذه المرحلة في تلقي Duvyzat بنفس الجرعة الأولية التي تناولها أثناء التجربة السريرية EPIDYS. سيتم قضاء عام أو نحو ذلك في تتبع أي آثار جانبية.

ULYSSES (NCT05933057)، وهي تجربة سريرية أخرى من المرحلة الثالثة، ستقيم العلاج لدى الأولاد الذين فقدوا قدرتهم على المشي. وسيتم تسجيل ما يصل إلى 138 صبيًا مصابين بمرض دوشين والذين لا يستطيعون المشي والذين تتراوح أعمارهم بين 9 و17 عامًا في ULYSSES. ومن المقرر أن تستمر التجربة حتى عام 2028 ومن المتوقع أن تتم في عدة مواقع سريرية في جميع أنحاء أوروبا وكندا.

سيتم مقارنة Duvyzat بدواء وهمي، كما هو الحال في EPIDYS، وسيتناول المرضى جرعة ثابتة من الكورتيكوستيرويد. يعد التحول في النتيجة الإجمالية لأداء الطرف العلوي 2.0، وهو اختبار يستخدم لتقييم وظيفة الطرف العلوي، هو المقياس الرئيسي للنتيجة في ULYSSES. سيتم أيضًا إجراء تقييمات للآثار الجانبية والعلامات الحيوية ووظيفة الرئة.

تجربة سريرية لـ BMD

بالإضافة إلى ذلك، تم التخطيط لمزيد من التجارب السريرية لـ givinostat في بيكر، ماريلاند. شارك 51 ذكرًا مصابًا بـ BMD في تجربة سريرية من المرحلة 2 (NCT03238235)، والتي انتهت في عام 2021 وقيمت سلامة وتحمل وفعالية givinostat مقابل دواء وهمي. تمكن المتطوعون، الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 65 عامًا، من المشي من 200 إلى 450 مترًا في ست دقائق، أو من 219 إلى 492 ياردة. تلقى الجميع givinostat أو دواء وهمي مرتين في اليوم لمدة 12 شهرًا، أو عام واحد، بشكل عشوائي.

لقد نجح عقار جيفينوستات في إيقاف تراكم الأنسجة الدهنية في العضلات، حتى وإن لم يتحقق الهدف الأساسي للتجربة السريرية المتمثل في تقليل الندبات بعد 12 شهرًا مقارنة بالعلاج الوهمي. كما نجح العقار في إيقاف فقدان الأنسجة العضلية.

الآثار الجانبية الشائعة لـ Duvyzat

الأشخاص المصابون بمرض دوشين والذين يتناولون Duvyzat يتعرضون في أغلب الأحيان للآثار السلبية التالية:

• إسهال
• ألم في البطن
• قلة الصفيحات الدموية، أو انخفاض أعداد الصفائح الدموية في الدم
• غثيان
• القيء
• ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية في الدم
• حمى.

قلة الصفيحات الدموية

يمكن أن يؤدي تناول عقار دوفيزات إلى حدوث تثبيط نخاع العظم المرتبط بالجرعة، والذي يحدث عندما يصبح نخاع العظم أقل نشاطًا وينتج عددًا أقل من خلايا الدم. وقد ينتج عن ذلك فقر الدم وقلة العدلات وقلة الصفائح الدموية. يُعرَّف فقر الدم بأنه عدم وجود كمية كافية من الهيموجلوبين أو خلايا الدم الحمراء لتزويد أنسجة الجسم بالأكسجين، في حين يُعرَّف نقص العدلات بأنه عدم وجود كمية كافية من العدلات أو خلايا الدم البيضاء.

خلال الشهرين الأولين من العلاج، يجب فحص تعداد الدم كل أسبوعين. بعد ذلك، يجب فحصه شهريًا خلال الأشهر الثلاثة الأولى ثم كل ثلاثة أشهر بعد ذلك. في حالة حدوث نقص الصفيحات الدموية، قد يكون من الضروري تعديل جرعة Duvyzat أو إيقاف العلاج.

إن النزيف المفرط من الجروح، وسهولة الإصابة بالكدمات، ووجود دم في البول أو البراز، والنزف النقطي (بقع حمراء أو أرجوانية صغيرة على الجلد) كلها علامات على نقص الصفائح الدموية. ومن المهم الحصول على المساعدة الطبية إذا لاحظت أيًا من هذه الأعراض.

ارتفاع الدهون الثلاثية

قد ترتفع مستويات الدهون الثلاثية في الدم نتيجة لعقار دوفيزات، مما يزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والسكتة الدماغية. يجب مراقبة مستويات الدهون الثلاثية بعد مرور شهر واحد، وثلاثة أشهر، وستة أشهر من العلاج بـ Duvyzat، ثم كل ستة أشهر بعد ذلك. قد يلزم تناول الدهون الثلاثية بجرعة أعلى أو التوقف عن العلاج تمامًا إذا ارتفعت عن 300 مجم لكل ديسيلتر من الدم.

مشاكل في الجهاز الهضمي

قد يؤدي Duvyzat إلى الإسهال والقيء. يجب على المرضى أن يبقوا رطبين وأن يسجلوا تواتر وشدة الأعراض إذا ظهرت. إذا كانت الأدوية المضادة للإسهال أو المضادة للقيء (ضد القيء والغثيان) غير فعالة في علاج هذه الآثار الجانبية، فقد تكون هناك حاجة لتغيير جرعة Duvyzat، أو قد يكون من الضروري إيقاف العلاج.

مشاكل القلب

يمكن إطالة فترة QT المصححة (QTc)، وهي مقياس تخطيط القلب الكهربائي (ECG) للنشاط الكهربائي للقلب، باستخدام عقار دوفيزات. يمثل هذا القياس وقت تعافي العضلة القلبية بين الانقباضات. يثير إطالة فترة QTc احتمالية أن يكون إيقاع القلب غير المنتظم الناشئ في البطينين هو سبب فترة إعادة شحن القلب الأطول من المعتاد.

قبل البدء في تناول Duvyzat، يجب على المرضى الذين يعانون من أمراض قلبية كامنة أو أولئك الذين يتناولون أدوية يمكن أن تسبب إطالة فترة QT إجراء تخطيط كهربائي للقلب. يجب ألا يتلقى المرضى الذين يعانون من متلازمة QT الطويلة الخلقية أو مرض الشريان التاجي أو اضطراب الكهارل - والذي يحدث عندما ترتفع مستويات المعادن المحددة في الدم أو تنخفض كثيرًا - العلاج لأنهم معرضون لخطر أكبر للإصابة باضطرابات نظم القلب البطيني. يجب أيضًا تجنبه من قبل أي شخص يتناول أدوية أخرى معروفة بإطالة فترة QT.

يجب على المرضى تنبيه طبيبهم إذا أصيبوا بالإغماء أو شعروا بالدوار أو فقدوا الوعي. إذا كانت فترة QTc أكبر من 500 مللي ثانية (ms) أو كان الاختلاف عن القيمة الأساسية أكبر من 60 مللي ثانية، فيجب إيقاف علاج Duvyzat.

الاستخدام في الحمل والرضاعة الطبيعية

إن الذكور والأولاد هم الأكثر تأثراً بمرض دوشين العضلي. ونتيجة لذلك، لا توجد معلومات كافية لتوصية استخدام Duvyzat في الأمهات الحوامل أو المرضعات. من ناحية أخرى، كشفت الأبحاث التي أجريت على الفئران والأرانب الحوامل أن العلاج بـ Duvyzat أدى إلى انخفاض وزن الجنين، وزيادة معدل ولادة الأجنة الميتة، وتشوهات عصبية سلوكية في النسل. ومن غير المعروف ما إذا كان Duvyzat آمناً للطفل الذي يرضع رضاعة طبيعية أو ما إذا كان ينتقل إلى حليب الثدي.