يُعدّ ضمور العضلات دوشين من أكثر مجالات العلاج تطورًا في السنوات العشر الماضية. ومع ذلك، غالبًا ما يكون التقدم خطوة للأمام وخطوتين للخلف، كما يتضح من خبر وفاة مريض الأسبوع الماضي كان يستخدم العلاج الجيني المُعتمد Elevidys من شركة ساريبتا.اقرأ المزيد]
وقالت شركة ساريبتا في إعلانها إن المريض ثبتت إصابته أيضًا بعدوى الفيروس المضخم للخلايا (CMV)، والذي يمكن أن يضر الكبد وهو "عامل مساهم محتمل" في الوفاة.ما هو عدوى الفيروس المضخم للخلايا (CMV)؟]
قالت كريستيانا (كريس) باردون، الشريكة الإدارية في شركة إم بي إم بي إمباكت، لقناة BioSpace: "من الصعب حاليًا ربط الوفاة بشكل كامل بـ [Elevidys] دون أدلة سريرية إضافية". ومع ذلك، "فإن أي وفاة لمريض تُعدّ مأساة كبيرة بلا شك". ولأن هؤلاء الأطفال تحديدًا، أعتقد أن هناك قلقًا كبيرًا، وأنه يجب علينا التعامل مع الأمر بحذر شديد.
وتزامن إعلان شركة Sarepta مع المؤتمر السريري والعلمي لعام 2025 لجمعية ضمور العضلات في دالاس، حيث قدمت عدد من الشركات، بما في ذلك Dyne Therapeutics وREGENXBIO وGenethon، بيانات جديدة حول علاجاتها الجينية وعلاجات تخطي الإكسون من الجيل التالي لضمور العضلات دوشين (DMD).
نُشرت هذا الأسبوع بيانات من تجربة المرحلة الثانية لعلاج تخطي إكسونات Wave Life Sciences' WVE-N531، والذي وصفه الرئيس التنفيذي بول بولنو بأنه "غير مسبوق". وفي حالة 11 فتى، عكس الدواء انحلال العضلات، وهو سمة مميزة لهذه الحالة، وحسّن وظائف الجسم بشكل كبير، وفقًا لشركة Wave.اقرأ المزيد]
ونظراً لأن شركات Wave وDyne وREGENXBIO تستعد جميعها لتقديم الملفات التنظيمية، فقد يكون عام 2026 أكثر أهمية.
جدول المحتويات
تخطي الإكسون مقابل العلاج الجيني
تُشكل تقنية تخطي الإكسونات، التي تُمكّن الآلية الخلوية من تخطي إكسون مفقود لبناء بروتين ديستروفين فعال، والعلاجات الجينية، غالبية العلاجات قيد الدراسة حاليًا لمرض دوشين العضلي. ونظرًا لأن دوشين العضلي مرض غير متجانس، أي أن مسار المرض يختلف اختلافًا كبيرًا من مريض لآخر، يتفق الخبراء على أنه لا يوجد نهج علاجي واحد يناسب الجميع.ما هو تخطي الإكسون؟]
وفقًا لباردون، فإن علاجات الجينات لمرض دوشين "معقدة محتملة" وتأتي مع نظام علاجي مثبط للمناعة قبل العلاج "والذي قد يتسبب أيضًا في حدوث شيء ما أو تفاقم شيء ما".
"بالنسبة للمرضى الذين يستجيبون لتقنية تخطي الإكسونات، هل يؤدي إعطاء هذه التقنية مدى الحياة إلى نتائج سريرية أفضل للمرضى مقارنة بالعلاج الجيني؟" تساءل باردون، مستشهدًا بالتطورات في التكنولوجيا التي تدعم تخطي الإكسونات، مثل تلك التي طورتها شركة داين وAvidity Biosciences. [علاجات تخطي الإكسون من الجيل القادم]
وفقًا لمنظمة CureDuchenne غير الربحية، قد تتمكن الأدوية المعتمدة التي تبيعها Sarepta وNS Pharma، والتي تحذف الإكسونات 51 و53 و45، من علاج ما يصل إلى 29% من جميع مرضى دوشين. وإذا استُخدمت تقنية تخطي الإكسونات لعلاج طفرات أخرى، فقد يستفيد منها ما يصل إلى 80% من المرضى.
تُسبب طفرة في جين بروتين الديستروفين مرض ضمور العضلات الدوشيني (DMD)، الذي يجعل خلايا العضلات هشة وعرضة للإصابة. ومقارنةً بالعلاجات الجينية، التي لا تستبدل سوى نسخة مختصرة من جين ضمور العضلات الدوشيني، فإن تقنية تخطي الإكسونات تُوفر نسخة كاملة الطول من الديستروفين، وهو ما يُمثل أحد الحجج المؤيدة لها، وفقًا لباردون.
لكن وفقًا لفريدريك ريفاه، الرئيس التنفيذي لشركة Genethon، وهي شركة علاج جيني غير ربحية مقرها باريس، فإن القيمة الحقيقية تكمن في الإكسون الذي يتم تجاهله. وصرح لـ BioSpace: "يختلف كل مكون من مكونات جين [DMD]، ولا يعني طول الديستروفين بالضرورة أنه أكثر فعالية من الديستروفين الأقصر الذي يُعيد تمثيل جميع المكونات الضرورية".
من حيث النتائج السريرية، لم تُحقق علاجات تخطي الإكسونات نجاحًا يُذكر حتى الآن، كما صرحت ريڤا. "ولذلك، لم نصل إلى النتائج المرجوة بعد."
قد تأتي أخبار جيدة في المستقبل
علاج تخطي إكسون 53 Wave Life Sciences
ومع ذلك، فإن عددا من الشركات تسعى جاهدة للوصول إلى هناك، مثل شركة Wave، التي كشفت يوم الأربعاء عن نتائج مشجعة من تجربة المرحلة الثانية FORWARD-53 لعلاج تخطي الإكسون WVE-N531.
تدعي شركة Wave أنه بعد 48 أسبوعًا، نجح الدواء، وهو عبارة عن أوليجونوكليوتيد مصمم لمرضى دوشين الذين يستجيبون لتخطي الإكسون 53، في استعادة التنكس العضلي وتعزيز الفائدة الوظيفية لدى 11 فتى.
خلال مكالمة هاتفية مع المستثمرين، أشار بولنو، الرئيس التنفيذي لشركة ويف، إلى أن الشركة لديها "أدلة أولية دامغة" على تجديد الألياف العضلية. وأضاف: "على حد علمنا، لم تُظهر أي بيانات سريرية أخرى للعلاج الجيني أو تخطي الإكسونات امتصاصًا للخلايا الجذعية العضلية في العيادات". ووفقًا لبولنو، فإن هذه الخلايا الجذعية "ضرورية لتجديد العضلات في مرضى دوشين" لأنها تُنتج خلايا عضلية جديدة.
تخطط Wave لتقديم طلب للحصول على موافقة سريعة على WVE-N531 في عام 2026 استجابة لتعليقات FDA.
علاج تخطي إكسون 51 Dyne Therapeutics
أصدرت شركة داين بيانات من تجربة DELIVER من المرحلتين الأولى والثانية، والتي قيّمت DYNE-251 وExondys 51 مقارنة بالآخرين، في سبتمبر الماضي. ووفقًا للنتائج، كان لدى المجموعة التي عولجت بـ DYNE-251 تعبير ديستروفين أعلى بأكثر من عشرة أضعاف، ولوحظ تحسن في عدد من النقاط النهائية الوظيفية. ووفقًا لداين، فقد ثبت أن الدواء آمن وليس له آثار جانبية كبيرة.
وفقًا لمذكرة من محللين في BMO Capital Markets، قدمت شركة التكنولوجيا الحيوية تقريرًا طويل المدى من DELIVER في مؤتمر MDA الأسبوع الماضي، موضحةً أن DYNE-251 حافظ على فوائده الوظيفية بعد 18 شهرًا من المتابعة. وكانت هذه النتائج "داعمة" لتسريع عملية الموافقة على الدواء. وفي أوائل عام 2026، لمّحت داين إلى إمكانية تقديم طلب تنظيمي.
العلاج الجيني Regenxbio RGX-202
بعد ساريبتا، يتنافس ريجينكسبيو ليصبح ثاني علاج جيني لمرض دوشين يُطرح في السوق. ودعمًا لذلك، عرضت شركة التكنولوجيا الحيوية، ومقرها ماريلاند، بيانات المؤشرات الحيوية من المرحلة الأولى والثانية من تجربة أفينيتي دوشين في مستشفى مانيتوبا الحكومي، والتي كشفت عن "مستويات قوية من الديستروفين الدقيق والتحويل" لدى المرضى المعالجين بـ RGX-202 من جميع الأعمار.
وفقًا لشركة REGENXBIO، كان العلاج الجيني مُتَحَمَّلاً جيدًا حتى تاريخ انتهاء البيانات في 21 فبراير. ولم تُسجَّل أي آثار جانبية ذات أهمية خاصة أو آثار جانبية خطيرة. وتعتزم الشركة التقدم بطلب للحصول على ترخيص للأدوية البيولوجية من FDA في منتصف عام 2026. [اقرأ المزيد: علاجات جينية جديدة لمرض ضمور العضلات دوشين]
العلاج الجيني Genethon GNT0004
واختتمت الدراسة بعرض بيانات من التجربة السريرية GNT-016-MDYF، والتي أظهرت أن الأولاد الذين عولجوا باستخدام العلاج الجيني القائم على ناقل الفيروس الغدي (AAV) GNT0004 شهدوا استقرارًا أو تحسنًا في النتائج الوظيفية وانخفاضًا في مستويات كيناز الكرياتين (CK)، وهو مؤشر حيوي لتلف العضلات، على مدى عامين.
وفقًا لريفاه، تعتقد شركة Genethon أن GNT0004 قد يكون "الأفضل في فئته"، ويعود ذلك جزئيًا إلى صغر حجم العلاج الجيني. وأضاف: "نحصل على نتائج قوية جدًا، وإن كان ذلك مع عدد محدود من المرضى وبجرعة أقل من أي جرعات متاحة". تبلغ كثافة Elevidys 1.33×1014 vg/kg، بينما تبلغ كثافة RGX-202 2×1014 vg/kg، بينما تبلغ كثافة GNT0004 3×1013 جينوم فيروسي/kg. ووفقًا لريفاه، هناك مزايا مالية وأخرى تتعلق بالسلامة لهذا العلاج.
وبحسب ما ذكره ريفاه، فإن Genethon تبحث عن شريك لتسريع عملية التطوير وتتوقع وضع GNT0004 في تجارب محورية هذا العام.
أسئلة حول علاجات دوشين
وعلى الرغم من الحصول على ثلاث موافقات رئيسية لمرضى دوشين في العامين الماضيين، بما في ذلك Elevidys، الذي حصل على موافقة موسعة في عام 2024، إلا أن هناك عددًا من القضايا التي لم تتم الإجابة عليها، كما يقول باردون.
السلامة هي الأولوية القصوى في العلاج الجيني، ويجب اختيار المرضى بعناية، وخاصةً أولئك الذين لا ينبغي لهم تلقيه، كما ذكرت. إذا كان المريض "يعاني من نوع من العدوى أو مشكلة طبية أخرى تجعل العلاج خطيرًا جدًا عليه"، فلا ينبغي النظر في علاجه. ووفقًا لباردون، فإن السؤال الثاني هو كيفية مراقبة المرضى بعد تلقي العلاج الجيني "حتى نتمكن من التدخل في حال ظهور أي مضاعفات".
تحديد العمر المثالي للعلاج
وبما أن المريض كان قد ثبتت إصابته للتو بفيروس تضخم الخلايا، والذي يمكن أن يصيب الكبد ويضره، فإن الوفاة المرتبطة بجين Elevidys في شركة Sarepta تسلط الضوء على المخاطر.
وفقًا لباردون، يُعد تحديد السن الأمثل للعلاج الهدف الرئيسي لمطوري العلاج الجيني لمرض دوشين العضلي، بعد التأكد من سلامته. ووفقًا لها، قد لا يستفيد المرضى المسنون بشكل كافٍ من العلاج الجيني، بينما قد لا يستفيد منه المرضى الأصغر سنًا لأنهم لا يزالون في مرحلة النمو. "إذن، ما هو السن الأمثل؟"
وفقًا لباردون، يُعدّ إيجاد طريقة أكثر دقة لقياس الفعالية السريرية لحساب الفائدة تحديًا كبيرًا في مختلف الوسائل العلاجية. يُعدّ تقييم نجم الشمال للمشي (NSAA) المقياس الأكثر استخدامًا لتقييم الأداء الوظيفي لدى مرضى دوشين القادرين على المشي؛ ومع ذلك، أشار باردون إلى أنه يتسم "بتعقيد كبير"، ويعود ذلك جزئيًا إلى نمو المرضى. "مع نموهم، تتحسن درجة تقييم نجم الشمال للمشي، لكنها تبدأ بعد ذلك بالتدهور وتزداد سوءًا". لذلك، إذا عالجتُ مريضًا صغيرًا، فهل يتحسن تقييم نجم الشمال للمشي لديه نتيجة دوائي أم نتيجة نموه؟
تم ابتكار علاج لهذه المشكلة بواسطة Genethon، الذي يعالج المشاركين في التجربة عندما تصل درجة NSAA الخاصة بهم إلى الحد الأقصى. ووفقًا لريفاه، "[هذا] يُمكّننا من تقليل التعقيد الإحصائي بطريقة ما والوصول إلى الدلالة الإحصائية بطريقة أكثر طبيعية".
وفقًا لباردون، بالإضافة إلى الجمعية الوطنية للرياضيين ذوي الإعاقة (NSAA)، يُقيّم الباحثون مقاييس جديدة أخرى، مثل زمن النهوض من الأرض وسرعة الخطوة المئوية الخامسة والتسعين (SV95C)، والتي أثبتت حساسيتها لانخفاض قدرة المرضى على المشي على المدى القصير في دراسة نُشرت مؤخرًا. ووفقًا لمستشار الأمراض النادرة، فقد أظهرت هذه المقاييس أيضًا تباينًا ضئيلًا، وارتبطت بتقييمات النتائج السريرية المعترف بها.ما هو SV95C؟]
الأهم هو حل مشكلة قصور القلب
وفقًا لريفاه، فإن الهدف الرئيسي من العلاجات المُستخدمة حاليًا هو إبقاء المرضى قادرين على الحركة "لأطول فترة ممكنة". والهدف هو "الحفاظ على أكبر قدر ممكن من الاستقلالية" للأشخاص غير القادرين على المشي. ولأن "هؤلاء الأطفال سيموتون في نهاية المطاف بسبب خلل في وظائف القلب"، فقد أكد مجددًا على أهمية الحفاظ على وظائف القلب.
فيما يتعلق بالمستقبل، يأمل ريڤاه في رؤية علاجات من الجيل التالي تستخدم ناقلات متعددة، وربما تقنيات تعديل الجينات، لتحويل أجزاء أكبر من جين الديستروفين. وأكد مجددًا على أهمية علاج التليف، "بهدف تعزيز وظيفة العضلات... وتعزيز فعالية العلاج الجيني، لأن وجود الخلايا الليفية سيمنع بطريقة ما وصول ناقل الجينات إلى خلايا العضلات".
"كانت المرة الأولى التي لوحظ فيها انعكاس كبير في تليف العضلات" باستخدام دواء تخطي الإكسون، وفقًا لبولنو، عندما كشفت Wave أن WVE-N531 تسبب في انخفاض بنسبة 28.6% في التليف.
وبينما أعربت باردون عن حماسها لبيانات المؤشرات الحيوية الجديدة، أصدرت تحذيراً قائلة: "سيتعين علينا ربط بيانات المؤشرات الحيوية الأفضل هذه بالنتائج السريرية المحسنة للمرضى".
