Adeno ilişkili virüs (AAV) vektörleri bir zamanlar gen terapileri sunmanın cevabı olarak duyuruluyordu, ancak son yıllarda önemi azaldı. İlk olarak birkaç kalıtsal hastalığı tedavi etme yeteneğine sahip olduğu duyuruldu, ancak araştırmalardaki düşüş zaten fark edildi. Vertex Pharmaceuticals, AAV araştırmalarına yatırımını azaltan en son biyofarmasötiktir ve bu teknoloji endüstrisi için bir aksiliktir.
Endpoints News, uluslararası biyofarmasötiklerin tüm AAV araştırmalarını kestiğini bildirdi. Bu, şüphesiz tRNA terapileri üreticisi Tevard Biosciences ve ilaçlarını üretmek için AAV vektörlerinin üretimine bağlı bir gen terapisi işletmesi olan Affinia terapileri ile olan ortaklıklarını etkileyecektir. – Vertex, AAV gen terapisi araştırmalarını bıraktı –
İçindekiler
AAV Tabanlı Gen Terapisinin Tarihçesi
Virüsün olağan dış kılıfına sahip olmadıkları için, AAV'ler genellikle çıplak virüsler veya zarfsız virüsler olarak adlandırılır. Bunun yerine, virüsün DNA'sını kaplayan bir protein kabuğu olan bir kapsidleri vardır.
1965'te, adenovirüs preparatları hazırlarken, bilim insanları bu virüsleri nispeten kasıtsız bir şekilde keşfettiler. İlaçları iletmek için AAV'leri tasarlama konsepti, kapsüllenmiş viral DNA nedeniyle ortaya çıktı. Bir AAV vektörü, keşfedilmesinden otuz yıl sonra, vücutta mukus birikmesine neden olan kalıtsal bir durum olan kistik fibrozlu bir hastada ilk kez kullanıldı.
Daha sonra, 2012'de Avrupa Birliği (AB), onaylanan ilk gen terapisi olan Glybera'yı onayladı. Glybera'da gen, vücudun kan lipitlerini parçalayan bir enzimden yoksun olduğu nadir bir genetik bozukluk olan kalıtsal lipoprotein lipaz eksikliğini tedavi etmek için bir AAV vektörü aracılığıyla iletildi. Ancak beş yıl sonra, yaratıcısı UniQure, yüksek maliyetler ve düşük talep nedeniyle tedaviyi piyasadan kaldırdığında, tedaviyi çevreleyen coşku suya düştü.
Ancak düzenleyici onayı, birçoğu tedavi edici olan daha fazla AAV gen terapisinin piyasaya sürülmesini mümkün kıldı. Bunlar arasında kas kaybına neden olan Duchenne kas distrofisi (DMD) için Elevidys, nadir görülen kalıtsal göz hastalığı Leber'in konjenital amorozisi için Luxturna, omuriliği etkileyen nörodejeneratif bir durum olan spinal kas atrofisi için Zolgensma ve nadir görülen kan hastalıkları hemofili B ve A için Hemgenix ve Roctavian yer alıyor.
Vertex, Affinia Therapeutics ve Tevard Biosciences ile ortaklıklarını sonlandırıyor
Ancak AAV gen tedavilerinin zamanının geçmiş olduğu anlaşılıyor. 2020'de Affinia ile yapılan $1.6 milyarlık bir anlaşmada Vertex, DMD ve kistik fibrozu daha iyi tedavi etmek için AAV'ler bulma sözü vermişti. Ancak Affinia geçen hafta Endpoints'e DMD vektörlerinin haklarını geri aldığını bildirdi. 2022'de Vertex, kistik fibrozu hedef alan vektörlerin haklarından çoktan vazgeçmişti.
Diğer şeylerin yanı sıra, Tevard geçen yılın sonlarında Vertex'in DMD sözleşmesinden çekildiği konusunda bilgilendirildi. Ayrıca, bu ay tRNA programının haklarını geri aldı. Grup, bu hafta New Orleans'ta düzenlenen Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği (ASGCT) kongresinde tRNA terapisini desteklemek için verilerini sunmaya hazırlanırken, Tevard program konusunda iyimser.
AAV Tabanlı Gen Terapilerinin Riskleri
Büyük ilaç şirketleri, Vertex'in sahneden çekilmesini de içeren AAV araştırma ve geliştirme (Ar-Ge) işinden çekiliyor. İki yıl önce, Japon çokuluslu ilaç şirketi Takeda, AAV gen tedavileri için klinik öncesi araştırmasını sonlandırdı. O zamanlar pek fazla şey bilinmese de, 2020 ile 2022 arasında imzaladığı on gen terapisi anlaşmasından ikisi olan Kaliforniya merkezli Codexis ve Massachusetts merkezli Selecta Biosciences ile AAV'ye özgü ittifaklarının şüpheli olacağı tahmin ediliyordu.
Artan AAV güvenliği endişeleri karşısında para tasarrufu yapmak amacıyla ilaç devi Biogen, aynı yıl klinik öncesi AAV gen terapisi araştırmalarını durdurdu.
Fransız biyoteknoloji şirketi EG 427'nin kurucusu ve CEO'su Philippe Chambon, vektörlerin güvenlik profilinin ilaç dağıtımı açısından kritik öneme sahip olduğunu söyledi.
Chambon, "AAV tabanlı gen terapileri, nadir hastalıklar dışında etkili ve ekonomik uygulamalarını engelleyen bir dizi sorun nedeniyle ilaç şirketleri arasında rağbet görmüyor," dedi. "Gen terapisinin, önemli bir ilaç modalitesi olarak tam potansiyeline ulaşabilmesi için nadir hastalıklar alanının dışındaki kronik endikasyonları ve hastalıkları tedavi edebilmesi gerekiyor."
Dahası, Chambon, kronik hastalıkları tedavi etmenin tek yolunun "AAV tabanlı tedavilerde görülen ana engellerin" üstesinden gelmek olduğunu söylüyor. Bunlar arasında, güvenlik profilini iyileştirmek için daha az immünojenik ve mümkün olduğunda yerel yöntemler kullanmak yer alıyor. Tekrar dozlanabilir ilaçlar üretmek ve tıbbi-ekonomik ve terapötik rejim zorlukları yaratan tek seferlik paradigmadan kaçınmak için daha iyi tolere edilebilirlik de önemlidir.
Roche gen terapisi ünitesini terk ediyor ve Pfizer Beqvez'i sonlandırıyor
Daha yakın zamanda, Pfizer ve Roche, 2023'te Takeda ve Biogen hariç olmak üzere AAV Ar-Ge'sini terk etti. Hemofili B'yi tedavi etmek için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan AAV tabanlı bir gen terapisi olan Beqvez, bir yıl önce Pfizer tarafından durduruldu. Şubat ayında, kanama durumu için gen terapisine ilginin eksikliğinden bahsedildi.
Büyük İsviçreli ilaç şirketi Roche, Philadelphia merkezli AAV odaklı gen terapisi bölümü Spark Therapeutics'de önemli bir yeniden yapılanmaya gitti. Çalışanların yarısından fazlası işten çıkarıldı ve Roche'a yeniden entegre edilen 310 kişi kaldı. Şirket Mart ayında Spark'ın etrafta olmasının "önemli bir gelecek sinerjik faydası" olmadığını açıkladığından beri, bunun herhangi bir kaybı önlemek için yapıldığı düşünülüyor.
AAV'ler üretim maliyetleri ve yük boyutuyla sınırlıdır
Chambon'a göre, AAV'lerin küçük yük kapasitesi, azalan talebin nedenlerinden biridir. AAV'ler aslında diğer viral ve viral olmayan vektörlerden çok daha büyük yükleri taşıyabilir ve yaklaşık 4,7 Kb'lik bir paketleme kapasitesine sahiptir. Diğerleri birden fazla gene sahip olabilir.
Chambon, DMD için gen terapisinde kullanılan distrofin proteininin yoğunlaştırılmış bir biçimi olan etkili bir AAV mikrodistrofinin geliştirilmesinin yıllar aldığını ve hala geliştirilmesi gerekebileceğini belirtti. Chambon, "Terapötik DNA ifadesinin daha iyi kontrol edilmesi ve büyük proteinlerin tam dizilerinin dahil edilmesi için yük boyutu önemlidir" dedi. Ayrıca, yük boyutu sorununu aşmak için ikili ve üçlü AAV kombinasyonları deneniyor, ancak bunlar daha yüksek dozajlar gerektirdiği ve doğası gereği daha az verimli olduğu için cevap değil.
Ayrıca, Chambon, AAV vektörlerinin üretiminin karmaşıklığı nedeniyle ölçeklendirmenin maliyetli olduğunu açıkladı. Bu nedenle, iyileştirilmiş AAV'ler ve belki de AAV dışındaki vektörler için arama uzun zamandır gecikti.
Daha fazla bilgi edin: DMD WarrioR'un Türkiye Temsilcisi Elevidys Gen Terapisi Hakkındaki Görüşlerini Paylaşıyor: Etkili mi ve Neden Pahalı?
AAV araştırmasının ötesinde: İlaçları ulaştırmanın daha etkili yollarını arıyoruz
Örneğin, Vertex Pharmaceuticals'nin ilgisizliğine rağmen, Affinia Therapeutics AAV'lerini daha yaygın olarak bilinir hale getirmeye kendini adamıştır. "Toksisite bölgelerinden kaçınırken istenen etkinlik bölgeleri olan dokuları ve hücreleri daha iyi hedeflemek" için kapsidler tasarlanmaktadır. AAV9'u yeniden tasarlamak için kısa peptitler AAV genetik koduna dahil edilir. Kapsidlerini diğer biyoteknolojilere lisanslamayı düşünürken, yük kapasitesini artırmak için üniversite kurumları ve diğer biyofarmasötiklerle de çalışmayı düşünmektedir.
Bu arada, replikatif olmayan Herpes simpleks virüsü-1 (HSV-1) vektörleri Chambon'un EG 427 genetik ilaç hattının temelini oluşturdu. Diğer viral vektörlerle karşılaştırıldığında, bunlar neredeyse 30 kb'lik daha büyük bir genetik yük taşıyor. Ayrıca bağışıklık tepkilerini bastırdıkları keşfedilerek şimdiye kadar güvenli bir profil sürdürdüler.
Chambon, "Bu stratejinin daha önce klinik güvenliği gösterilmiş, yeniden dozajlamaya izin veren, üretimi ekonomik olarak ölçeklendirmeyi basitleştiren ve AAV'den en az altı kat daha büyük bir yük kapasitesine sahip bir alternatif sunduğunu düşünüyoruz. HSV tabanlı vektörlerin, özellikle Krystal Bio olmak üzere, diğer işletmeler tarafından güvenli bir şekilde yeniden dozajlanabileceği bilimsel olarak gösterilmiştir" diye belirtti.
FDA Komiseri Marty Makary'nin Nisan ayında nadir hastalık ilaçlarının onaylarını hızlandırmak için çabalar duyurması göz önüne alındığında (çoğu zaten gen terapileri kullanıyor), mevcut AAV'lere alternatif arayışı devam ederken bunun genel olarak gen terapisi araştırmalarını yavaşlatması pek olası değil. Ancak, ilaç dağıtım sektörünün önümüzdeki yıllarda nereye gittiğini bekleyip görmemiz gerekecek.
Daha fazlasını keşfedin: Tam Boy Distrofin DMD Tedavisi İçin Mümkün Olabilir
