Duvyzat (Givinostat) Nedir?

Duchenne kas distrofisi (DMD) olan bireyler, yetişkinler ve altı yaş ve üzeri çocuklar için ABD, oral tedavi olan duvyzat'ı (givinostat) onayladı. Italfarmaco tarafından DMD hastalarının iltihabını ve kas atrofisini azaltma ve nihayetinde hastalığın ilerlemesini yavaşlatma amacıyla yaratıldı. [Devamını oku: Duchenne Musküler Distrofi Nedir?]

Becker kas distrofisi (BMD) adı verilen başka bir kas distrofisi türü de küçük moleküllerle tedavi ediliyor. Bunun üzerinde faz 2 deneme testleri yapıldı.

Duvyzat DMD ve BMD'de işe yarar mı?

Distrofin proteini, kas hücresindeki hücre içi iskelet yapısını hücre dışındaki moleküllere bağlar. Bu, kas hücresinin gücünü artırır. DMD geni, distrofin üretimi için talimatlar sağlar. Gendeki talimatların kesintiye uğraması, distrofin üretimini tamamen durdurur veya küçük miktarlarda üretilmesine izin verir. Distrofin üretimi durursa, buna DMD denir. Üretimin bir kısmı devam ederse, BMD adı verilen genetik hastalık ortaya çıkar.

Distrofin üretimi yetersiz olduğunda, bu hastalığa sahip kişilerin kasları hasara karşı daha duyarlı hale gelir ve bu da her hastalık türünün karakteristik özelliği olan kas kütlesi ve gücünde kademeli bir kayba neden olur.

Duvyzat, DMD'nin tüm genetik varyantlarına sahip hastaların tedavisinde onaylanan ilk nonsteroid antiinflamatuar ilaçtır. Patojenik süreçleri hedef alarak inflamasyonu ve kas kaybını azaltan bir histon deasetilaz (HDAC) inhibitörüdür.

Duvyzat, gen aktivitesini durdurmada rol oynayan histon deasetilaz (HDAC) enzimlerini bloke etmek üzere tasarlanmış küçük bir moleküldür.

HDAC enzimlerini bloke etmek, follistatin adı verilen bir proteini kodlayan bir geni açabilir. Follistatin, kaslarda yara dokusu oluşumuna neden olan ve büyümelerini ve onarımlarını engelleyen bir protein olan miyostatinin etkilerini etkisiz hale getirerek kas kütlesi oluşturmaya yardımcı olur.

Duvyzat tedavisinin DMD'de kas kaybını ve iltihabı hafifletmesi, böylece hastalığın ilerlemesini yavaşlatması bekleniyor.

Duvyzat’ı kimler kullanabilir?

Duvyzat, Mart 2024'te FDA (Amerika Birleşik Devletleri Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı, Gıda, Diyet Takviyeleri, İlaçlar, Biyolojik Tıbbi Ürünler, Kan Ürünleri, Tıbbi Cihazlar, Radyasyon Cihazları, Veterinerlik Cihazları ve Kozmetikler Bürosu) tarafından onaylandı. 6 yaş ve üzeri DMD'li yetişkinlerin ve çocukların tedavisinde kullanılabilir. Ayrıca, ilacın yetim ilaç statüsüne sahip olduğu Avrupa'da Duchenne tedavisi olarak kullanılması için onaylanması bekleniyor. [Kaynak: FDA]

Duvyzat'ı kimler kullanmamalıdır?

Duvyzat tarafından yayınlanan reçete bilgilerine göre, kullanılmaması gerektiğine dair bir gösterge yoktur. Sadece DMD hastasının kanında mikrolitre başına 150.000'den az trombosit varsa tedaviye başlanmaması gerektiği vurgulanmaktadır. Bunun başlıca nedeni, Duvyzat'ın trombositopeniye veya kandaki trombosit sayısında azalmaya neden olabilmesidir. Vücuttaki trombositler kanın pıhtılaşmasına yardımcı olur ve çok az trombosit olması kanama veya morarma riskini artırabilir.

Ayrıca, ventriküler aritmiler veya düzensiz kalp atışı riski yüksek olan hastalar Duvyzat tedavisinden kaçınmalıdır.

Duvyzat nasıl kullanılır?

Duvyzat, günde iki kez yemekle birlikte ağızdan alınması gereken oral süspansiyon olarak mevcuttur. Dozaj vücut ağırlığına göre belirlenir; 10 kg ila 20 kg'dan az (22 pound ila 44 pound'dan az) ağırlığındaki kişiler günde iki kez en düşük doz olan 22,2 mg'ı (2,5 mL) almalıdır. 60 kg (132 pound) veya daha fazla ağırlığındaki kişiler için maksimum doz günde iki kez 53,2 mg'dır (6 mL).

Oral süspansiyon, şeftali aromalı beyazdan kirli beyaza veya hafif pembe renkte 140 mL sıvı ve 8,86 mg/mL süspansiyon içeren bir şişede gelir. Şişeyi 180 derece çevirin ve kullanmadan önce oral süspansiyonu en az 30 saniye çalkalayın. Belirtilen hacmi ölçmek gerekir.

Aşağıdaki durumlarda hastanın dozajını düşürmek gerekebilir:

Bir hafta arayla açken yapılan iki testte desilitre kanda 300 mg'dan fazla trigliserid (bir tür yağ) varsa, bu da trigliserid seviyelerinin düşmesine neden olmalıdır. Bir hafta arayla yapılan iki testte mikrolitre kanda 150.000'den az trombosit varsa. Orta veya şiddetli ishal gelişir.

Hastanın vücut ağırlığına bağlı olarak, ayarlandıktan sonra yan etkiler devam ederse dozun daha da düşürülmesi gerekebilir. İkinci ayarlamadan sonra, yan etkiler hala ortaya çıkarsa Duvyzat ilacı kesilmelidir.

Duvyzat deneysel çalışmalarda

Duvyzat'ın DMD'li yürüyen erkek çocuklarda güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren Faz 3 klinik araştırmasının sonuçlarına dayanarak, ilaç onaylandı.

DMD klinik deneyleri

Terapinin farmakokinetiği (veya vücuda nasıl girdiği, hareket ettiği ve vücuttan nasıl çıktığı) ve güvenliği ve tolere edilebilirliği başlangıçta açık etiketli, iki parçalı bir Faz 1/2 klinik çalışmada (NCT01761292) değerlendirildi. 7 ila 10 yaşlarında DMD'li yirmi genç erkek çocuk çalışmaya dahil edildi ve bu çalışmada Duvyzat'ın kas dokusu üzerindeki etkileri de değerlendirildi. Çalışmaya katılan her erkek çocuk tutarlı bir dozajda kortikosteroid alıyordu.

Duvyzat'ı bir yıl veya daha uzun süre kullanan çocukların kas lifleri ortalama 78% artmış ve kas dokusu içinde 29% daha fazla yer kaplamıştır. Daha az yara dokusu ve yağ da görüldü. Duvyzat'ın kas fonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmemiş olsa da araştırmacılar bunun, kesin sonuçlara varmak için çalışmadan yeterli veri olmamasından kaynaklanabileceğini belirttiler. Duvyzat'ın doz sınırlayıcı tek yan etkisi, güvenli ve iyi tolere edilen trombosit sayısındaki azalmaydı.

Daha sonra, 6 ila 17 yaş arası DMD'li 179 yürüyebilen erkek çocukta, EPIDYS (NCT02851797) adlı eksenel bir Faz 3 klinik deneyi, Duvyzat'ın plaseboya karşı güvenliğini ve etkinliğini değerlendirdi. En az altı ay boyunca, tüm erkek çocuklarına tutarlı bir dozajda Emflaza (deflazacort) gibi kortikosteroidler uygulandı. Çocuğun ağırlığına bağlı olarak, katılımcılar 18 ay veya 1,5 yıl boyunca günde iki kez plasebo (10 mg/mL) veya Duvyzat (10 mg/mL) almak üzere rastgele seçildi.

Başlangıç seviyesiyle (klinik denemenin başlangıcı) karşılaştırıldığında, duvyzat'ın kas fonksiyonundaki bozulmayı yavaşlattığı gösterildi. Çocuklara plasebo yerine Duvyzat verildiğinde, dört basamağı çıkmaları ortalama 1,78 saniye daha az sürdü. Daha hızlı bir süre, o dört basamaklı tırmanma testinde daha iyi bir sonuç anlamına gelir.

On sekiz aylık takip süresince Duvyzat, daha yüksek puanın daha iyi performansı gösterdiği bir motor fonksiyon testi olan North Star Ambulatuvar Değerlendirme skorunda bir düşüşü de önledi. Duvyzat kullananlar, plasebo alanlara göre ortalama 1,91 puan daha iyi puan aldı.

Ayrıca, Duvyzat kullanan erkek çocuklarda plasebo grubundaki erkek çocuklarda olduğu kadar kas yağı gelişmedi. Örneğin, bir uyluk kasında, yağ dokusu yüzdesi Duvyzat kullanan erkeklerde 7.6%, plasebo kullananlarda ise 10.6% arttı, 3% fark.

Duvyzat ile ilişkili en sık görülen yan etkiler trombositopeni, ishal, karın ağrısı ve yüksek kan trigliserit seviyeleriydi. Yüzde doksan beşinde hafif ila orta dereceli yan etkiler vardı; üç çocuk bu yan etkilerden biri nedeniyle Duvyzat almayı bıraktı.

Devam eden tıbbi araştırma

Çocuklar, 18 aylık klinik araştırmayı tamamladıktan sonra devam eden bir uzatma araştırmasına (NCT03373968) devam etmeye teşvik edildi. Bu fazdaki her katılımcı, EPIDYS klinik araştırması sırasında sahip oldukları aynı başlangıç dozunda Duvyzat almaya devam edecek. Herhangi bir yan etkiyi izlemek için bir yıl veya daha fazla zaman harcanacak.

Başka bir Faz 3 klinik deneyi olan ULYSSES (NCT05933057), yürüme yeteneğini kaybetmiş erkek çocuklarında tedaviyi değerlendirecektir. Yürüyemeyen ve 9 ila 17 yaşları arasındaki DMD'li 138'e kadar erkek çocuk ULYSSES'e kaydedilecektir. Denemenin 2028'e kadar sürmesi planlanıyor ve Avrupa ve Kanada'daki çeşitli klinik konumlarda gerçekleşmesi bekleniyor.

Duvyzat, EPIDYS'te olduğu gibi bir plasebo ile karşılaştırılacak ve hastalar tutarlı bir kortikosteroid dozunda olacak. Üst ekstremite fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılan bir test olan Üst Ekstremite Performansı 2.0 toplam puanındaki bir değişiklik, ULYSSES'teki ana sonuç ölçütüdür. Ayrıca, yan etkiler, hayati belirtiler ve akciğer fonksiyonu da değerlendirilecektir.

BMD klinik deneyi

Ek olarak, Becker, MD'de givinostat için daha fazla klinik çalışma planlanmaktadır. BMD'si olan 51 erkek, 2021'de tamamlanan ve givinostat'ın plaseboya kıyasla güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve etkinliğini değerlendiren bir Faz 2 klinik çalışmasına (NCT03238235) katıldı. 18 ila 65 yaşları arasındaki gönüllüler, altı dakikada 200 ila 450 metre veya 219 ila 492 yarda yürüyebildiler. Herkes, 12 ay veya bir yıl boyunca günde iki kez rastgele givinostat veya plasebo aldı.

Givinostat, klinik denemenin 12 ay sonra plasebo ile karşılaştırıldığında yara izini azaltma birincil amacına ulaşılamamış olsa bile, kaslardaki yağ dokusunun birikimini durdurdu. Ayrıca kas dokusunun kaybolmasını da durdurdu.

Duvyzat'a karşı yaygın görülen yan etkiler

Duvyzat kullanan DMD hastaları en sık aşağıdaki olumsuz etkileri yaşarlar:

• ishal
• karın ağrısı
• trombositopeni veya kandaki trombosit sayısının azalması
• bulantı
• kusma
• kanda yüksek trigliserit seviyeleri
• ateş.

Trombositopeni

Kemik iliği daha az aktif hale geldiğinde ve daha az kan hücresi ürettiğinde oluşan dozaja bağlı miyelosupresyon, duvyzat tarafından tetiklenebilir. Bundan anemi, nötropeni ve trombositopeni ortaya çıkabilir. Anemi, vücudun dokularına oksijen sağlamak için yeterli hemoglobin veya kırmızı kan hücresi olmaması olarak tanımlanırken, nötropeni yetersiz nötrofil veya beyaz kan hücresi olması olarak tanımlanır.

Tedavinin ilk iki ayında, kan sayımları her iki haftada bir incelenmelidir. Bundan sonra, ilk üç ay boyunca aylık olarak ve sonrasında her üç ayda bir kontrol edilmelidir. Trombositopeni ortaya çıkarsa, Duvyzat dozaj ayarlamaları veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Kesiklerden aşırı kanama, kolay morarma, idrarda veya dışkıda kan ve peteşiler (ciltte küçük kırmızı veya mor lekeler) trombositopeninin belirtileridir. Bu semptomlardan herhangi biri gözlemlenirse tıbbi yardım almak önemlidir.

Trigliseridler yükseliyor

Duvyzat'ın bir sonucu olarak kandaki trigliserid seviyeleri yükselebilir ve kalp hastalığı ve felç riskini artırabilir. Trigliserid seviyeleri Duvyzat tedavisinin birinci, üçüncü ve altıncı aylarında ve sonrasında her altı ayda bir izlenmelidir. Trigliseridler kan desilitresinde 300 mg'ın üzerine çıkarsa daha yüksek bir dozda alınması veya tedavinin tamamen kesilmesi gerekebilir.

Sindirim sorunları

Duvyzat ishal ve kusmaya neden olabilir. Hastalar su içmeli ve ortaya çıkarsa semptomlarının sıklığını ve yoğunluğunu kaydetmelidir. Eğer antidiyareik veya antiemetik (kusma ve mide bulantısına karşı) ilaçlar bu yan etkileri tedavi etmede etkili olmazsa, Duvyzat dozunun değiştirilmesi veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Kalp sorunları

Kalbin elektriksel aktivitesinin bir elektrokardiyogram (EKG) ölçümü olan düzeltilmiş QT (QTc) aralığı, duvyzat ile uzatılabilir. Bu ölçüm, kalp kasının kasılmalar arasındaki iyileşme süresini temsil eder. Uzamış bir QTc aralığı, ventriküllerde başlayan düzensiz bir kalp ritminin kalbin normalden daha uzun şarj olma periyodunun nedeni olma olasılığını ortaya çıkarır.

Duvyzat'a başlamadan önce, altta yatan kalp hastalığı olan veya QT uzamasına neden olabilecek ilaçlar kullanan hastalar bir EKG çektirmelidir. Doğuştan uzun QT sendromu, koroner arter hastalığı veya elektrolit bozukluğu olan hastalar (kandaki belirli minerallerin seviyeleri çok yüksek veya çok düşük olduğunda ortaya çıkar) tedavi almamalıdır çünkü ventriküler aritmiler geliştirme riskleri daha yüksektir. Ayrıca QT aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçları kullanan herkes tarafından da kaçınılmalıdır.

Hastalar bayılırsa, sersemlik hissederse veya bilincini kaybederse doktorlarını uyarmalıdır. QTc aralığı 500 milisaniyeden (ms) fazlaysa veya başlangıç seviyesinden fark 60 ms'den fazlaysa, Duvyzat tedavisi kesilmelidir.

Hamilelik ve emzirme döneminde kullanımı

Erkekler ve erkek çocuklar DMD'den en çok etkilenenlerdir. Sonuç olarak, Duvyzat'ın hamile veya emziren annelerde kullanımını önermek için yeterli bilgi yoktur. Öte yandan, gebe sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan araştırmalar, Duvyzat tedavisinin fetal ağırlığın azalmasına, ölü doğum oranının artmasına ve yavrularda nörolojik davranışsal anormalliklere yol açtığını ortaya koymuştur. Duvyzat'ın emzirilen bir çocuk için güvenli olup olmadığı veya anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.