В отчете, опубликованном 14 мая в журнале Neurology, подкомитет по рекомендациям AAN предупреждает как сторонников, так и противников одобренного FDA метода лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) — генной терапии Elevidys — о том, что для выяснения долгосрочных преимуществ и недостатков этого метода необходимы дополнительные клинические испытания и эмпирические данные.
В новом отчете «Доказательства в фокусе» подкомитета AAN рассматриваются имеющиеся данные, излагаются вопросы, которые, по мнению комитета, следует решить, и даются рекомендации по руководству будущими исследованиями.
После смерти 16-летнего пациента с МДД эффективность препарата деландистрогена моксепарвовека (Elevidys), который был полностью одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2024 году для амбулаторных пациентов, снова была поставлена под сомнение. Пациент скончался от тяжелой печеночной недостаточности после терапии, согласно исследованию, опубликованному ранее в этом году разработчиком препарата Sarepta Therapeutics. – Подробнее: Смерть 16-летнего мальчика после Elevidys –
В июне 2023 года FDA выдал ускоренное одобрение генной терапии для амбулаторных пациентов в возрасте от 4 до 5 лет. Члены комитета по рассмотрению в то время спорили о клинической пользе заявки и не смогли прийти к единому мнению о том, достигла ли она нормативной планки для одобрения.
Согласно статье AAN, администратор FDA отменил заключение комитета по рассмотрению, поскольку у подгруппы пациентов наблюдалось некоторое улучшение через год после терапии по сравнению с плацебо. На основании дополнительной информации, предоставленной фирмой, FDA одобрил лекарство в полном объеме для амбулаторных пациентов в возрасте от 4 лет и старше в июне 2024 года и ускорил одобрение для неамбулаторных пациентов в возрасте от 4 лет и старше.
Некоторые критики утверждают, что клинические испытания очень дорогостоящей генной терапии показали очень мало преимуществ, если вообще показали, с тех пор как лекарство было одобрено в 2023 году в рамках ускоренной процедуры одобрения FDA. На фоне опасений, что основной функциональный двигательный результат, изменение показателя оценки амбулаторной способности по шкале North Star (NSAA), не был достигнут в ходе клинических испытаний, FDA, похоже, даже изменил свое мнение об одобрении первого в своем классе лечения.
Проблемы безопасности генной терапии Elevidys
Согласно отчету, «врачи должны знать об ограничениях лечения и необходимости отслеживать побочные эффекты, связанные с иммунитетом, включая миокардит, поражение печени и тромбоцитопению, что может потребовать расширенной клинической инфраструктуры, поскольку препарат теперь может активно назначаться в США и других странах после одобрения FDA». В нем говорится, что дополнительная информация, ожидаемая от клинических испытаний и неиспытательного использования препарата пациентами, «будет иметь важное значение для установления краткосрочной и долгосрочной эффективности» и решения любых нерешенных проблем безопасности.
Лучшее время для назначения терапии, которая использует вектор, связанный с аденовирусом, является решающим вопросом. Пациенты с амбулаторной и неамбулаторной МДД в возрасте 4 лет и старше, имеющие подтвержденную мутацию в гене дистрофина, за исключением тех, у кого есть делеции, включающие экзоны 8–9, имеют право на однократную генную терапию. Было бы выгодно лечить пациентов как можно раньше, когда болезнь меньше влияет на мышцы. Однако другие скептики утверждают, что слишком раннее начало лечения генной терапией может помешать пациенту получить в будущем более успешную генную терапию.
Эксперты DMD и защитник прав пациентов вошли в состав группы авторов, выбранной Подкомитетом по рекомендациям AAN для оценки доказательств генной терапии. В целом, отчеты AAN Evidence in Focus оценивают качество доказательств и способствуют диалогу относительно надлежащего применения терапии с использованием сжатой формы методологии рекомендаций AAN. В статьях нет конкретных рекомендаций по клиническому уходу.
Elevidys $ Ценник в 2,9 миллиона также вызывает серьезное беспокойство
По словам главного автора Марьям Оскуи, доктора медицины, члена Американской академии нейрохирургии, научного сотрудника-клинициста в Университете Макгилла в Монреале и профессора педиатрии, неврологии и нейрохирургии, «нет никаких рекомендаций относительно того, следует ли вам это делать или не следует». Хотя пациенты и их семьи интересуются этим вопросом, она заявила, что генная терапия МДД пока недоступна в Канаде.
По словам старшего автора Джеймса Доулинга, доктора медицинских наук, профессора кафедр неврологии и генетики и директора Центра нейрогенетической терапии Пенсильванского университета, генная терапия МДД, по-видимому, не вызвала такого ажиотажа, как генная терапия спинальной мышечной атрофии.
Доктор Доулинг заявил: «Я осознаю общую усталость, которую испытывает сообщество больных [МДД] из-за лекарства, которое не дало желаемого эффекта».
По данным Sarepta Therapeutics, более 800 пациентов с МДД получили лечение в клинических испытаниях или по рецепту. По словам Лизы Борланд, старшего вице-президента по глобальным медицинским вопросам в фирме, 90 пациентов в возрасте от 12 лет и старше, а также пациенты старше 26 лет получили дозы в неиспытательном контексте.
По словам Борланд, в ближайшие месяцы к существенному и расширяющемуся массиву доказательств, подтверждающих эффективность, будут добавлены долгосрочные данные по амбулаторным пациентам, подтверждающие данные фазы 3 по неамбулаторным пациентам (ENVISION) и реальные доказательства. Компания ожидает, что результаты ENVISION, которые ожидаются в 2027 году, приведут к полному одобрению генной терапии для неамбулаторных пациентов, добавила она.
Обновлено 15 июня 2025 г.: Sarepta сообщает о втором случае смерти от печеночной недостаточности после лечения генной терапией
Оценка доказательств
Оценка базы данных опубликованных исследований по деландистрогену моксепарвовеку послужила основой для нового «Доказательства в фокусе» AAN. Четыре из шести найденных клинических испытаний имели рецензируемые данные. 134 мальчика, 128 из которых были амбулаторными и в возрасте от 4 до 8 лет, имели данные о препаратах, доступные из четырех исследований (два класса 1 и 2, класс 3). NSAA, 17-пунктовая оценка амбулаторных функций, служила основным результатом в четырех испытаниях. Каждое задание оценивалось по шкале 0 (невозможно выполнить), 1 (возможно выполнить, но с трудом или с необходимостью помощи) или 2 (возможно выполнить). Ходьба, бег и вставание с земли входят в число видов деятельности.
Читать далее: Обзор клинических испытаний генной терапии Elevidys: оправдывает ли Elevidys затраты?
Согласно обзору, ни одно из двух исследований класса I не достигло первичной функциональной двигательной конечной точки, определяемой по изменению балла NSAA.
Заключение
Хотя показатель оценки по шкале North Star Assessment (NSAA) у детей, прошедших генную терапию Elevidys, оказался ниже ожидаемого, маркетинговая цена лечения в 2,9 млн долларов США продолжает беспокоить пациентов и их семьи.
Однако цена акций Sarepta, которая составляла 101,35 долларов США 17 марта 2025 года, до первой смерти, упала до 20,77 долларов США 19 июня 2025 года, после объявления о второй смерти.
Узнать больше: Часто задаваемые вопросы о Elevidys
