एडेनो-एसोसिएटेड वायरस (AAV) वेक्टर को कभी जीन थेरेपी देने के उत्तर के रूप में प्रचारित किया गया था, लेकिन हाल के वर्षों में, उनकी प्रमुखता कम हो गई है। इसे पहले कई वंशानुगत बीमारियों के इलाज की क्षमता के रूप में सराहा गया था, लेकिन शोध में गिरावट पहले ही पहचानी जा चुकी है। Vertex Pharmaceuticals सबसे हालिया बायोफार्मा है जिसने AAV अनुसंधान में अपने निवेश को कम किया है, जो प्रौद्योगिकी उद्योग के लिए एक झटका है।
एंडपॉइंट्स न्यूज़ ने बताया कि अंतर्राष्ट्रीय बायोफार्मा सभी AAV शोध को बंद कर रहा है। यह निस्संदेह Tevard Biosciences, जो tRNA थेरेपी का निर्माता है, और Affinia therapies, जो एक जीन थेरेपी व्यवसाय है जो अपनी दवाओं के उत्पादन के लिए AAV वैक्टर के उत्पादन पर निर्भर करता है, के साथ अपनी साझेदारी को प्रभावित करेगा। - वर्टेक्स ने एएवी जीन थेरेपी अनुसंधान बंद कर दिया –
विषयसूची
एएवी-आधारित जीन थेरेपी का इतिहास
चूँकि उनमें वायरस का सामान्य बाहरी आवरण नहीं होता, इसलिए AAV को अक्सर नग्न वायरस या गैर-आवरण वाले वायरस के रूप में संदर्भित किया जाता है। बल्कि, उनमें एक कैप्सिड होता है, जो एक प्रोटीन शेल होता है जो वायरस के डीएनए को घेरे रहता है।
1965 में, एडेनोवायरस की तैयारी करते समय, वैज्ञानिकों ने इन वायरस की अपेक्षाकृत अनजाने में खोज की। दवाइयों को वितरित करने के लिए AAVs की इंजीनियरिंग की अवधारणा एनकैप्सुलेटेड वायरल डीएनए के कारण उभरी। AAV वेक्टर का उपयोग शुरू में सिस्टिक फाइब्रोसिस से पीड़ित एक मरीज में किया गया था, जो एक वंशानुगत स्थिति है जिसके परिणामस्वरूप शरीर में बलगम जमा हो जाता है, इसकी खोज के तीस साल बाद।
फिर, 2012 में, यूरोपीय संघ (ईयू) ने ग्लाइबेरा को मंजूरी दी, जो अब तक स्वीकृत पहली जीन थेरेपी थी। ग्लाइबेरा में, जीन को वंशानुगत लिपोप्रोटीन लाइपेस की कमी के इलाज के लिए एक एएवी वेक्टर के माध्यम से वितरित किया गया था, एक दुर्लभ आनुवंशिक विकार जिसमें शरीर में रक्त लिपिड को तोड़ने वाले एंजाइम की कमी होती है। हालांकि, पांच साल बाद, थेरेपी को लेकर उत्साह तब खत्म हो गया जब इसके निर्माता, यूनीक्यूर ने उच्च लागत और कम मांग के कारण इसे बाजार से हटा दिया।
हालांकि, इसके विनियामक अनुमोदन ने आगे चलकर AAV जीन थेरेपीज़ को बाज़ार में जारी करना संभव बना दिया - जिनमें से कई उपचारात्मक हैं। इनमें मांसपेशियों को कमज़ोर करने वाली बीमारी ड्यूशेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (DMD) के लिए Elevidys, दुर्लभ, वंशानुगत नेत्र रोग लेबर की जन्मजात अमायरोसिस के लिए लक्सटर्ना, रीढ़ की हड्डी को प्रभावित करने वाली न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थिति स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी के लिए ज़ोलगेन्स्मा और दुर्लभ रक्त विकार हीमोफीलिया बी और ए के लिए क्रमशः हेमजेनिक्स और रोक्टेवियन शामिल हैं।
वर्टेक्स ने Affinia Therapeutics और Tevard Biosciences के साथ साझेदारी तोड़ दी
लेकिन ऐसा लगता है कि AAV जीन उपचार का समय आ गया है। 2020 में Affinia के साथ $1.6 बिलियन के समझौते में, Vertex ने DMD और सिस्टिक फाइब्रोसिस के बेहतर इलाज के लिए AAV खोजने का वादा किया था। हालाँकि, Affinia ने पिछले हफ़्ते Endpoints को सूचित किया कि उसने DMD वैक्टर के अधिकारों को पुनः प्राप्त कर लिया है। 2022 में, Vertex ने सिस्टिक फाइब्रोसिस को लक्षित करने वाले वैक्टर के अधिकार पहले ही छोड़ दिए थे।
अन्य बातों के अलावा, Tevard को पिछले साल के अंत में सूचित किया गया था कि वर्टेक्स DMD अनुबंध से बाहर निकल रहा है। इसके अतिरिक्त, इसने इस महीने अपने tRNA कार्यक्रम के अधिकार पुनः प्राप्त कर लिए हैं। जैसा कि समूह इस सप्ताह न्यू ऑरलियन्स में अमेरिकन सोसाइटी ऑफ जीन एंड सेल थेरेपी (ASGCT) कांग्रेस में अपने tRNA थेरेपी का समर्थन करने के लिए अपना डेटा देने की तैयारी कर रहा है, Tevard कार्यक्रम के बारे में आशावादी है।
एएवी-आधारित जीन थेरेपी के जोखिम
बड़ी दवा कंपनियाँ AAV अनुसंधान और विकास (R&D) से सेवानिवृत्त हो रही हैं, जिसमें वर्टेक्स का इस क्षेत्र से बाहर होना भी शामिल है। दो साल पहले, जापानी बहुराष्ट्रीय दवा कंपनी टेकेडा ने AAV जीन उपचार के लिए अपने प्रीक्लिनिकल शोध को समाप्त कर दिया था। हालाँकि उस समय बहुत कुछ ज्ञात नहीं था, लेकिन यह अनुमान लगाया गया था कि कैलिफ़ोर्निया स्थित Codexis और मैसाचुसेट्स स्थित Selecta Biosciences के साथ इसके AAV-विशिष्ट गठबंधन, 2020 और 2022 के बीच हस्ताक्षरित दस जीन थेरेपी समझौतों में से दो, संदेह में होंगे।
बढ़ती हुई AAV सुरक्षा चिंताओं के मद्देनजर पैसा बचाने के लिए, दवा कंपनी बायोजेन ने उसी वर्ष अपना प्रीक्लिनिकल AAV जीन थेरेपी अनुसंधान बंद कर दिया।
फ्रांसीसी बायोटेक कंपनी ईजी 427 के संस्थापक और सीईओ फिलिप चैम्बोन के अनुसार, दवा वितरण के लिए वेक्टरों की सुरक्षा प्रोफ़ाइल महत्वपूर्ण है।
चैम्बोन ने कहा, "एएवी-आधारित जीन थेरेपी दवा कंपनियों के बीच लोकप्रियता खो रही है, क्योंकि कई मुद्दे हैं जो दुर्लभ बीमारियों के बाहर उनके कुशल और किफायती अनुप्रयोग में बाधा डालते हैं।" "जीन थेरेपी को दुर्लभ बीमारी के क्षेत्र के बाहर पुरानी संकेतों और बीमारियों का इलाज करने में सक्षम होने की आवश्यकता है ताकि एक महत्वपूर्ण दवा पद्धति के रूप में अपनी पूरी क्षमता तक पहुँच सके।"
इसके अलावा, चैम्बोन का कहना है कि "एएवी-आधारित उपचारों में देखी जाने वाली मुख्य बाधाओं" पर काबू पाना ही पुरानी बीमारियों के इलाज का एकमात्र तरीका है। इनमें कम प्रतिरक्षात्मक और, जब भी संभव हो, सुरक्षा प्रोफ़ाइल को बेहतर बनाने के लिए स्थानीय तरीकों का उपयोग करना शामिल है। दोबारा खुराक देने वाली दवाइयों का उत्पादन करने और एक बार में ही दवा देने की प्रथा से बचने के लिए, जो चिकित्सा-आर्थिक और उपचारात्मक आहार चुनौतियों को जन्म देती है, बेहतर सहनशीलता भी आवश्यक है।
रोश ने जीन थेरेपी इकाई को छोड़ दिया और फाइजर ने बेकवेज़ को बंद कर दिया
हाल ही में, फाइजर और रोश ने 2023 में टेकेडा और बायोजेन को छोड़कर एएवी आरएंडडी को छोड़ दिया है। बेकवेज़, एक एएवी-आधारित जीन थेरेपी जिसे हीमोफीलिया बी के इलाज के लिए अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) द्वारा अनुमोदित किया गया था, को फाइजर ने एक साल पहले बंद कर दिया था। फरवरी में, इसने रक्तस्राव की स्थिति के लिए जीन थेरेपी में रुचि की कमी का उल्लेख किया।
विशाल स्विस दवा कंपनी रोश ने फिलाडेल्फिया स्थित एएवी-केंद्रित जीन थेरेपी डिवीजन, Spark Therapeutics में महत्वपूर्ण पुनर्गठन किया है। आधे से ज़्यादा कर्मचारियों को निकाल दिया गया, जिससे 310 कर्मचारी रोश में फिर से शामिल हो गए। चूंकि फर्म ने मार्च में घोषणा की थी कि स्पार्क के होने से कोई "महत्वपूर्ण भविष्य के सहक्रियात्मक लाभ" नहीं होंगे, इसलिए ऐसा माना जाता है कि किसी भी नुकसान से बचने के लिए ऐसा किया गया था।
एएवी विनिर्माण लागत और पेलोड आकार से विवश हैं
चैम्बोन के अनुसार, AAV की छोटी पेलोड क्षमता उनकी घटती मांग का एक कारण है। AAV वास्तव में अन्य वायरल और गैर-वायरल वेक्टर की तुलना में कहीं अधिक पेलोड ले जा सकते हैं, जिनकी पैकिंग क्षमता लगभग 4.7Kb है। अन्य में कई जीन हो सकते हैं।
चैंबोन ने कहा कि प्रभावी AAV माइक्रोडिस्ट्रोफिन विकसित करने में कई साल लग गए, जो DMD के लिए जीन थेरेपी में इस्तेमाल किए जाने वाले डिस्ट्रोफिन प्रोटीन का एक संघनित रूप है, और इसमें अभी भी सुधार की आवश्यकता हो सकती है। चैंबोन ने कहा, "चिकित्सीय डीएनए अभिव्यक्ति के बेहतर नियंत्रण को प्राप्त करने और बड़े प्रोटीन के पूर्ण अनुक्रमों को शामिल करने के लिए पेलोड का आकार मायने रखता है।" इसके अतिरिक्त, पेलोड आकार की समस्या को हल करने के लिए दोहरे और ट्रिपल-एएवी कॉम्बो का प्रयास किया जा रहा है, लेकिन वे इसका समाधान नहीं हैं क्योंकि उन्हें अधिक खुराक की आवश्यकता होती है और स्वभाव से उनकी दक्षता कम होती है।
इसके अलावा, AAV वेक्टर के निर्माण की जटिलता के कारण स्केलिंग बढ़ाना महंगा है, चैम्बोन ने समझाया। इसलिए बेहतर AAV और शायद AAV के अलावा अन्य वेक्टर की खोज लंबे समय से लंबित है।
और अधिक जानें: डीएमडी वारिओआर के तुर्की प्रतिनिधि ने Elevidys जीन थेरेपी पर अपने विचार साझा किए: क्या यह प्रभावी है और यह महंगी क्यों है?
एएवी अनुसंधान से परे: दवाओं को वितरित करने के अधिक प्रभावी तरीकों की तलाश
उदाहरण के लिए, Vertex Pharmaceuticals की रुचि की कमी के बावजूद, Affinia Therapeutics अपने AAV को अधिक व्यापक रूप से ज्ञात बनाने के लिए समर्पित है। "विषाक्तता के स्थलों से बचते हुए, उन ऊतकों और कोशिकाओं को बेहतर ढंग से लक्षित करने के लिए जो प्रभावकारिता के वांछित स्थल हैं," कैप्सिड डिज़ाइन किए जा रहे हैं। AAV9 को फिर से इंजीनियर करने के लिए AAV आनुवंशिक कोड में छोटे पेप्टाइड्स को शामिल किया जाता है। चूंकि यह अपने कैप्सिड को अन्य बायोटेक को लाइसेंस देने पर विचार कर रहा है, इसलिए यह पेलोड क्षमता बढ़ाने के लिए विश्वविद्यालय संस्थानों और अन्य बायोफार्मा के साथ काम करने पर भी विचार कर रहा है।
इस बीच, गैर-प्रतिकृति हर्पीज सिम्प्लेक्स वायरस-1 (HSV-1) वेक्टर ने चैम्बोन के व्यवसाय ईजी 427 की आनुवंशिक दवा पाइपलाइन के लिए आधार के रूप में काम किया है। अन्य वायरल वेक्टर की तुलना में, ये लगभग 30 केबी का बड़ा आनुवंशिक पेलोड ले जाते हैं। उन्होंने अब तक प्रतिरक्षात्मक प्रतिक्रियाओं को दबाने के लिए भी खोजे जाने के कारण एक सुरक्षित प्रोफ़ाइल बनाए रखी है।
"हमें लगता है कि यह रणनीति एक ऐसा विकल्प प्रदान करती है जो पहले से ही नैदानिक सुरक्षा दिखा चुका है, पुनः खुराक की अनुमति देता है, आर्थिक रूप से उत्पादन को बढ़ाना आसान बनाता है, और इसकी पेलोड क्षमता AAV से कम से कम छह गुना बड़ी है। HSV-आधारित वेक्टर को अन्य व्यवसायों द्वारा सुरक्षित रूप से पुनः खुराक योग्य साबित किया गया है, विशेष रूप से Krystal Bio," चैम्बोन ने कहा।
यह देखते हुए कि FDA आयुक्त मार्टी मकरी ने अप्रैल में दुर्लभ बीमारी की दवा की मंजूरी में तेजी लाने के प्रयासों की घोषणा की थी - जिनमें से कई में वैसे भी जीन थेरेपी का उपयोग किया जाता है - इससे जीन थेरेपी अनुसंधान में समग्र रूप से कमी आने की संभावना नहीं है क्योंकि मौजूदा AAV के विकल्पों की तलाश जारी है। हालाँकि, हमें इंतज़ार करना होगा और देखना होगा कि आने वाले वर्षों में दवा वितरण उद्योग किस दिशा में आगे बढ़ता है।
और ज्यादा खोजें: डी.एम.डी. के उपचार के लिए पूर्ण लंबाई वाली डिस्ट्रोफिन संभव हो सकती है
