Dado que FDA aprobó las terapias de omisión de exón y la terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), que se sabe que no producen niveles suficientes de distrofina y, por lo tanto, no la eliminan por completo. Con el paso de los años, las opciones de tratamiento para la DMD han sido limitadas, pero ha surgido un área de investigación prometedora con el uso de la tecnología de ARNm. Estos estudios podrían permitir la producción de distrofina completa y normal para la DMD.
Aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha aprobado recientemente las curas de omisión de exones y la terapia genética (FDA), no se cree que ninguna de ellas cure completamente la DMD, y sigue existiendo una necesidad urgente de crear métodos que restauren la integridad de las miofibras, reviertan la pérdida de capacidad regenerativa muscular y aborden la disfunción mitocondrial, ninguno de los cuales ofrecen los tratamientos actuales.
Aproximadamente 1 de cada 5000 recién nacidos varones padece DMD, una de las enfermedades de degeneración muscular más graves. Se produce por mutaciones en el gen de la distrofina, relacionado con el cromosoma X. Los varones jóvenes con DMD experimentan degeneración muscular gradual, inflamación, fibrosis y, finalmente, fallecen por insuficiencia cardíaca y respiratoria.¿Qué es la enfermedad de Duchenne?)
Tabla de contenido
Estudios de ARNm para el tratamiento de la DMD
Las terapias basadas en ARNm están logrando avances significativos en el tratamiento de enfermedades genéticas, incluida la DMD. El éxito de las vacunas de ARNm en la lucha contra la pandemia de COVID-19 ha renovado la atención sobre este enfoque, y los investigadores ahora están explorando cómo se puede utilizar el ARNm para abordar la causa raíz de la DMD. El objetivo es utilizar el ARNm para instruir a las células a producir versiones funcionales de la distrofina o sus formas truncadas, lo que podría detener o incluso revertir la progresión de la enfermedad.
Si bien las terapias basadas en ARNm para la DMD aún se encuentran en fase experimental, los primeros resultados de los ensayos clínicos son alentadores. Estas terapias ofrecen esperanza no solo para detener la progresión de la enfermedad, sino también para mejorar la calidad de vida de las personas con DMD. A medida que avanza la investigación y se desarrollan nuevos tratamientos, el ARNm podría desempeñar un papel fundamental en la transformación del panorama de la atención a la DMD, ofreciendo una nueva vía para las familias afectadas por esta enfermedad debilitante.
ARNm Bobcat (Elixirgen Therapeutics)
Recientemente, el ARNm Bobcat™, un ARNm con un diseño patentado de UTR 5′ y 3′, creado por Elixirgen Therapeutics, permitió generar con éxito ARNm que codifica una proteína distrofina humana de longitud completa (ARNm-DMD). Al introducir ARNm-DMD en células humanas cultivadas, la compañía demostró inicialmente que era posible producir una proteína distrofina humana in vitro.Bobcat mRNA)
Los investigadores de Elixirgen también inyectaron ARNm-DMD en el músculo esquelético de ratones BALB/c para demostrar la síntesis y la localización adecuada de la proteína distrofina humana en dicho músculo. Por último, se utilizó un medidor de fuerza de agarre para demostrar de forma convincente la recuperación funcional de la fuerza muscular en ratones mutantes D2.mdx, un modelo murino de distrofia muscular de Duchenne.
La investigación demostró inicialmente que seis inyecciones semanales de ARNm-DMD en los músculos del antebrazo restablecieron la fuerza muscular máxima del antebrazo a la de los ratones DBA/2 de tipo salvaje. Posteriormente, se demostró que los ratones mutantes D2.mdx podían recuperar su fuerza muscular tras una sola inyección de ARNm-DMD en los músculos del antebrazo.
Según los resultados, las proteínas DMD generadas fueron estables y permanecieron en el lugar de la inyección durante un mínimo de tres semanas. No se observaron efectos adversos relacionados con la inyección ni con el tratamiento en el grupo que recibió inyecciones de ARNm-DMD. Como posible alternativa a los tratamientos existentes para la distrofia muscular de Duchenne, estos hallazgos plantean la posibilidad de administrar un ARNm que codifique una distrofina humana completa para la terapia muscular local y, eventualmente, sistémica.Elixirgen Therapeutics)
Proteína de unión al ARNm AUF1 (Regerna Therapeutics)
En los últimos años, uno de los aspectos más fascinantes de la biología molecular muscular ha sido el control de la regeneración muscular a nivel del control de la traducción del ARNm.
Comprender cómo las proteínas de unión del ARNm regulan el control de la traducción del ARNm de las células satélite (que se ha demostrado que es crucial para mantener el músculo esquelético en ratones) fue el foco de un estudio realizado en el laboratorio de Schneider.
Se descubrió que la proteína de unión al ARN AU-factor 1 (AUF1) detiene la pérdida muscular al aumentar la capacidad de las células satélite para regenerar los músculos y estimular el desarrollo de músculo funcional.
Para restaurar la integridad de las miofibras, la regeneración y la biogénesis mitocondrial, se descubrió que la terapia génica AUF1 podría sustituir funcionalmente la distrofina y aumentar significativamente la producción de utrofina, el homólogo de la distrofina.
Este trabajo condujo a la firma de un acuerdo de investigación con REGENXBIO para el desarrollo de un nuevo medicamento en investigación para la suplementación de AUF1, que se extenderá desde marzo de 2021 hasta septiembre de 2023. REGENXBIO demostró confianza en la superioridad de AUF1 para apoyar la regeneración y función muscular deficiente al proporcionar casi $2 millones en apoyo.Regerna Therapeutics)
DMD ANKA (Estudio de ARNm en Turquía)
DMDWarrioR contactó con el farmacólogo que dirigió el equipo en Turquía. El profesor asociado, quien compartió información detallada con nosotros, solicitó que su nombre y el de su universidad no se compartieran en nuestro sitio web por el momento y afirmó que su investigación continúa de forma confidencial.El representante turco de DMD WarrioR comparte su opinión sobre Elevidys)
Según la información que nos ha facilitado, los resultados del estudio del ARNm para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne son prometedores.
Los resultados de los ensayos con animales confirmaron que se produjo distrofina completa y normal.
Explicó que se ha llegado al final de los procesos experimentales por lo que en muy poco tiempo se podrán iniciar los ensayos en humanos.
Hallazgos clave del estudio de ARNm en Turquía
- No hay intervención en el ADN en el estudio.
- Se logró la producción de distrofina completa y normal.
- Se piensa que es aplicable a pacientes con DMB y DMD.
- Se puede aplicar a todos los pacientes con DMD independientemente de la edad.
- No se observaron efectos secundarios negativos en las pruebas realizadas.
- Está previsto que las dos primeras dosis se administren con 15 días de diferencia, y las demás dosis cada 6 meses.
- Si el segundo ensayo arroja resultados similares, los ensayos en humanos comenzarán lo antes posible.
Conclusión
El auge de los estudios de ARNm en la distrofia muscular de Duchenne representa un cambio transformador en el tratamiento futuro de los trastornos genéticos. A medida que la tecnología continúa mejorando y nuestra comprensión de las aplicaciones del ARNm se profundiza, el potencial de avances en el tratamiento de la DMD se hace cada vez más tangible. Los primeros resultados de ensayos clínicos e investigaciones en curso sugieren que las terapias basadas en ARNm podrían ser la clave para ralentizar o incluso revertir los efectos devastadores de esta enfermedad.
Para las familias y personas afectadas por la DMD, los estudios en curso ofrecen un rayo de esperanza. Si bien aún queda mucho trabajo por hacer, el rápido avance en la investigación del ARNm subraya el creciente potencial para desarrollar nuevas terapias que puedan mejorar drásticamente el pronóstico de los pacientes con DMD. A medida que el campo de la medicina basada en ARNm continúa evolucionando, el sueño de encontrar una cura para la distrofia muscular de Duchenne podría algún día hacerse realidad.
