La distrofia muscular de Duchenne es una de las áreas terapéuticas que más ha avanzado en los últimos diez años. Sin embargo, los avances suelen consistir en un paso adelante y dos atrás, como lo demuestra la noticia de la semana pasada sobre el fallecimiento de un paciente que utilizaba la terapia génica Elevidys autorizada por Sarepta.Leer más]
El paciente también dio positivo para infección por citomegalovirus (CMV), que puede dañar el hígado y es "un posible factor contribuyente" a la muerte, dijo Sarepta en su anuncio.¿Qué es la infección por citomegalovirus (CMV)?]
"Es difícil vincular completamente [la muerte] con [Elevidys] en este momento sin evidencia clínica adicional", declaró Christiana (Chris) Bardon, socia directora de MPM BioImpact, a BioSpace. Sin embargo, "la muerte de cualquier paciente es, obviamente, una gran tragedia". Dado que se trata de niños en particular, creo que hay mucha preocupación y que debemos abordar el caso con mucha cautela.
El anuncio de Sarepta coincidió con la Conferencia Clínica y Científica de 2025 de la Asociación de Distrofia Muscular en Dallas, donde varias empresas, incluidas Dyne Therapeutics, REGENXBIO y Genethon, presentaron nuevos datos sobre sus terapias genéticas y terapias de omisión de exones de próxima generación para la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Esta semana se publicaron los datos de un ensayo de fase II de la terapia de omisión del exón Wave Life Sciences' WVE-N531, que el director ejecutivo Paul Bolno describió como "sin precedentes". En 11 niños, el medicamento revirtió la degeneración muscular, una característica definitoria de la enfermedad, y mejoró considerablemente la función, afirmó Wave.Leer más]
Dado que Wave, Dyne y REGENXBIO están preparando presentaciones regulatorias, 2026 podría ser aún más significativo.
Tabla de contenido
Omisión de exones vs. terapia génica
La omisión de exón, que permite que la maquinaria celular omita un exón faltante para construir una proteína distrofina funcional, y las terapias génicas constituyen la mayoría de los tratamientos actualmente en estudio para la DMD. Dado que la DMD es una enfermedad heterogénea (es decir, su evolución varía considerablemente de un paciente a otro), los expertos coinciden en que no existe un enfoque de tratamiento único para todos.¿Qué es la omisión de exón?]
Según Bardon, los tratamientos genéticos para la DMD son “potencialmente complejos” y vienen con un régimen inmunosupresor previo al tratamiento que “también puede causar algo o empeorar algo”.
“En el caso de los pacientes que se prestan a la tecnología de omisión de exón, ¿la administración de por vida de esta tecnología produce mejores resultados clínicos que la terapia génica?”, preguntó Bardon, citando los avances en la tecnología que respalda la omisión de exón, como los que están desarrollando Dyne y Avidity Biosciences.Terapias de omisión de exones de próxima generación]
Según la organización sin fines de lucro CureDuchenne, los medicamentos aprobados comercializados por Sarepta y NS Pharma que omiten los exones 51, 53 y 45 podrían tratar hasta el 29% de todos los pacientes con DMD. Si se utiliza la omisión de exón para otras mutaciones, hasta el 80% de los pacientes podrían beneficiarse.
Una mutación en el gen de la proteína distrofina causa DMD, lo que hace que las células musculares sean frágiles y propensas a lesiones. En comparación con los tratamientos génicos, que solo reemplazan una forma acortada del gen DMD, la omisión de exón ofrece una forma completa de distrofina, lo cual constituye un argumento a favor, afirmó Bardon.
Pero según Frédéric Revah, director ejecutivo de Genethon, una empresa de terapia génica sin fines de lucro con sede en París, el verdadero valor reside en el exón que se omite. «Cada componente del gen [DMD] es diferente, y una distrofina más larga no implica necesariamente que sea más funcional que una más corta, capaz de recapitular todos los componentes necesarios», declaró a BioSpace.
“En cuanto a los resultados clínicos, las terapias de omisión de exón aún no han tenido mucho éxito”, afirmó Revah. “Así que aún no hemos llegado a la meta”.
Es posible que en el futuro lleguen buenas noticias
Terapia de omisión del exón 53 Wave Life Sciences
Sin embargo, varias empresas se están esforzando por lograrlo, como Wave, que el miércoles reveló resultados alentadores del ensayo de fase II FORWARD-53 de su terapia de omisión de exones WVE-N531.
Wave afirma que después de 48 semanas, el medicamento, un oligonucleótido diseñado para pacientes con DMD que responden a la omisión del exón 53, restauró la degeneración muscular y mejoró el beneficio funcional en 11 niños.
Durante una conferencia con inversores, Bolno, director ejecutivo de Wave, señaló que la compañía cuenta con "evidencia inicial convincente" de regeneración de miofibras. "Hasta donde sabemos, ningún otro dato clínico de terapia génica o de omisión de exón ha demostrado la captación de células madre miogénicas en la práctica clínica". Según Bolno, estas células madre son "esenciales para la regeneración muscular en la DMD" porque generan nuevos mioblastos.
Wave planea presentar una solicitud de aprobación acelerada de WVE-N531 en 2026 en respuesta a los comentarios de FDA.
Terapia de omisión del exón 51 Dyne Therapeutics
Los datos del ensayo DELIVER de fase I/II, que evaluó comparativamente DYNE-251 y Exondys 51, fueron publicados por Dyne el pasado septiembre. Según los resultados, el grupo tratado con DYNE-251 presentó una expresión de distrofina más de diez veces superior, y se observaron mejoras en varios criterios de valoración funcionales. Según Dyne, se determinó que el medicamento era seguro y no presentaba efectos secundarios significativos.
Según una nota de analistas de BMO Capital Markets, la empresa biotecnológica presentó un análisis a largo plazo de DELIVER en la conferencia de la MDA la semana pasada, que demuestra que DYNE-251 mantuvo sus beneficios funcionales tras 18 meses de seguimiento. Los hallazgos respaldaron la solicitud de aprobación acelerada del fármaco. A principios de 2026, Dyne insinuó la posibilidad de presentar una solicitud regulatoria.
Terapia génica Regenxbio RGX-202
Después de Sarepta, REGENXBIO aspira a convertirse en el segundo tratamiento génico para la DMD en comercializarse. Para respaldar esta afirmación, la empresa biotecnológica con sede en Maryland presentó datos de biomarcadores de las fases I/II del ensayo AFFINITY DUCHENNE en el MDA, que revelaron niveles robustos de microdistrofina y transducción en pacientes de todas las edades tratados con RGX-202.
Según REGENXBIO, la terapia génica fue bien tolerada hasta la fecha límite de datos del 21 de febrero. No se registraron eventos adversos de especial interés ni eventos adversos graves (EAG). La empresa planea solicitar una licencia de productos biológicos al FDA a mediados de 2026. [Leer más: Nuevas terapias genéticas para la distrofia muscular de Duchenne]
Genethon GNT0004 Terapia génica
Genethon concluyó presentando datos del ensayo clínico GNT-016-MDYF, que demostró que los niños tratados con su terapia génica basada en el vector del virus adenoasociado (AAV) GNT0004 experimentaron una estabilización o mejora en los resultados funcionales y una disminución en los niveles de creatina quinasa (CK), un biomarcador de daño muscular, durante un período de dos años.
Según Revah, Genethon considera que GNT0004 podría ser el mejor de su clase, en parte debido al menor tamaño de la terapia génica. Continuó diciendo: «Obtenemos resultados muy sólidos, aunque con un número limitado de pacientes y con una dosis inferior a la de cualquiera de las dosis disponibles». Elevidys tiene una concentración de 1,33 × 10¹¹ vg/kg, RGX-202 tiene una concentración de 2 × 10¹¹ vg/kg y GNT0004 tiene una concentración de 3 × 10¹¹ genomas virales/kg. Según Revah, esto ofrece ventajas económicas y de seguridad.
Según Revah, Genethon está buscando un socio para acelerar el desarrollo y prevé someter a GNT0004 a pruebas fundamentales este año.
Preguntas sobre los tratamientos para la DMD
Aunque en los últimos dos años se han recibido tres aprobaciones importantes para pacientes con Duchenne, incluido Elevidys, que recibió una aprobación ampliada en 2024, todavía hay una serie de cuestiones sin respuesta, dice Bardon.
La seguridad es la máxima prioridad en lo que respecta a la terapia génica, y los pacientes deben ser seleccionados cuidadosamente, especialmente aquellos que no deberían recibirla, afirmó. Si un paciente "tiene algún tipo de infección preexistente u otro problema médico que lo haga demasiado peligroso", no debería ser considerado para el tratamiento. Según Bardon, la segunda pregunta es cómo supervisar a los pacientes tras la administración de la terapia génica "para poder intervenir si desarrollan alguna secuela [o complicación]".
Determinar la edad ideal para el tratamiento
Dado que el paciente acababa de dar positivo para CMV, que puede infectar y dañar el hígado, la fatalidad relacionada con el Elevidys de Sarepta resalta el riesgo.
Según Bardon, determinar la edad ideal para el tratamiento es el principal objetivo de los desarrolladores de terapia génica para la DMD, tras la seguridad. Según ella, es posible que los pacientes mayores no se beneficien lo suficiente de la terapia génica, mientras que los pacientes más jóvenes podrían no hacerlo debido a su crecimiento. "Entonces, ¿cuál es la edad ideal para alcanzarla?"
Según Bardon, encontrar una forma más precisa de cuantificar la eficacia clínica para calcular el beneficio es un gran desafío en todas las modalidades. La escala más utilizada para evaluar la función en pacientes con DMD que pueden caminar es la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA); sin embargo, Bardon señaló que presentaba "mucha complejidad", en parte debido al desarrollo de los pacientes. "A medida que crecen, la puntuación de la NSAA mejora, pero luego comienza a deteriorarse y empeorar". Por lo tanto, si trato a un paciente joven, ¿su NSAA mejora como resultado de mi medicación o de su desarrollo?
Genethon ha ideado una solución para esto, que trata a los participantes del ensayo cuando su puntuación NSAA alcanza el máximo. Según Revah, «esto nos permite, en cierto modo, reducir la complejidad estadística y alcanzar la significación estadística de forma mucho más natural».
Según Bardon, además de la NSAA, los investigadores están evaluando otras métricas novedosas, como el tiempo de levantamiento y la velocidad de zancada del percentil 95 (SV95C), que en un estudio publicado recientemente demostró ser sensible a una disminución en la capacidad de caminar de los pacientes a corto plazo. Según Rare Disease Advisor, también mostró una variabilidad mínima y se vinculó con evaluaciones de resultados clínicos reconocidos.¿Qué es SV95C?]
Lo importante es solucionar el problema de la insuficiencia cardíaca
Según Revah, el objetivo principal de las terapias actualmente en uso es mantener a los pacientes con movilidad el mayor tiempo posible. El objetivo es preservar la mayor autonomía posible para quienes no pueden caminar. Dado que, al final, estos niños morirán por una disfunción cardíaca, reiteró la importancia de mantener la función cardíaca.
En cuanto al futuro, Revah espera ver tratamientos de última generación que utilicen múltiples vectores y quizás tecnologías de edición genética para transducir segmentos más grandes del gen de la distrofina. Para «mejorar la función muscular… pero también para potenciar la terapia génica, ya que la existencia de células fibróticas impedirá de alguna manera que el vector de transferencia génica llegue a las células musculares», volvió a subrayar la importancia del tratamiento de la fibrosis.
“La primera vez que se observó una reversión significativa de la fibrosis muscular” con un medicamento de omisión de exones, según Bolno, fue cuando Wave reveló que WVE-N531 provocó una disminución de 28.6% en la fibrosis.
Al expresar su entusiasmo por los nuevos datos de biomarcadores, Bardon lanzó una advertencia: “Tendremos que correlacionar esos mejores datos de biomarcadores con mejores resultados clínicos para los pacientes”.
