قد تساعد طريقة Stitch RNA (StitchR) في تسريع تطوير أدوية جديدة يمكنها علاج ضمور العضلات دوشين بشكل ملحوظ.
إن فقدان شفرة الحمض النووي التي تصنع بعض البروتينات الكبيرة التي تحتاجها العضلات للعمل بشكل صحيح يمكن أن يؤدي إلى حالات تجعل العضلات ضعيفة وهزيلة. تحاول العلاجات الجينية إعادة هذه الشفرة إلى العضلات، لكن هذا قد يكون صعبًا لأن شفرة الحمض النووي طويلة جدًا. وجد الباحثون طريقة جديدة لإرسال الشفرة. سيتم الآن إرسالها في قطع سيتم تجميعها داخل خلايا العضلات. يمكن أن يؤدي هذا إلى علاجات جينية جديدة يمكن أن تساعد الأشخاص الذين يفقدون العضلات أو يصبحون أضعف.
جدول المحتويات
مشكلة طول الحمض النووي في العلاج الجيني
تم ابتكار العلاج الجيني لعلاج عدد من الأمراض التي تسبب ضمور العضلات وضعفها، ولكن لا يزال هناك الكثير من العمل الذي يتم القيام به لجعله يعمل بشكل أفضل. قد يكون الأمر صعبًا لأن بعض البروتينات التي تحتاجها خلايا العضلات كبيرة جدًا. يخبر رمز الحمض النووي للجين الجسم بكيفية صنع البروتين. يتم قياس طول هذا الرمز بواسطة كتل كيميائية تسمى القواعد.
يجب أن يكون رمز قاعدة الحمض النووي أطول بالنسبة للبروتينات الأكبر حجمًا. يبلغ طول تسلسل ترميز بروتين الديستروفين، الذي يفتقر إليه الأشخاص المصابون بضمور العضلات دوشين، أكثر من 10000 قاعدة. يبلغ طول تسلسل ترميز معظم الجينات حوالي 1000 قاعدة فقط. على سبيل المثال، إذا لم يكن لديك ما يكفي من بروتين الديسفيرلين، فقد تصاب بضمور عضلات الحزام الطرفي وبعض الأنواع الأخرى من ضمور العضلات. يبلغ طول سلسلة القواعد التي تشكل شفرته أكثر من 6000 قاعدة.
تحدي استخدام قشور الفيروسات الفارغة
اكتشف الباحثون أن استخدام الأغلفة الفارغة للفيروسات هي الطريقة الأكثر فعالية لإدخال تسلسلات الترميز إلى خلايا الجسم. تستخدم الفيروسات هذه الأغلفة، المعروفة باسم الكبسولات، لتغليف مادتها الوراثية ونقلها إلى الخلايا المجاورة للعدوى. وبدلاً من ذلك، يمكن الاستفادة منها لتقديم العلاج الجيني حيث يمكن إنتاجها بشكل مصطنع في المختبرات دون تشفير فيروسي خطير. حاليًا، تعد الكبسولات من فيروس يُعرف باسم الفيروس الغدي المرتبط، أو AAV، الأكثر فعالية للعلاج الجيني. يتمتع AAV بالقدرة على الوصول إلى عدد كبير من خلايانا دون إثارة الجهاز المناعي.
ومع ذلك، فإن غلاف الفيروس الغدي لا يستطيع استيعاب تسلسلات الترميز الخاصة بالديستروفين والديسفيرلين. فهو لا يستطيع أن يحتوي إلا على تسلسل بطول الشفرة الجينية للفيروس نفسه، والتي يقل طولها عن 5000 قاعدة، ولا يزيد عرضها عن 26 نانومتراً (ألف نانومتر منها يمكن أن تتسع لشعرة الإنسان).
قد تكون الريبوزيمات هي الحل
وقد تم التغلب على هذه المشكلة بطريقة جديدة من خلال دراسة حديثة. فقد تم التعرف على فئة من الجزيئات المعروفة باسم الريبوزيمات ودراستها خلال العقود القليلة الماضية. والريبوزيمات عبارة عن تسلسلات من الحمض النووي الريبي لها القدرة على تقسيم نفسها إلى نصفين. والريبوزيمات عبارة عن نسخ من الحمض النووي الريبي تستخدم لتوليد البروتينات. وهي تحقق ذلك من خلال ترك علامات كيميائية معينة على الأطراف المقطوعة حديثًا. وقد تتعرف بعض البروتينات في الخلية على مثل هذه العلامات وتخيط الأطراف معًا مرة أخرى، وفقًا لبحث من نيويورك وماساتشوستس. ويعتقد الباحثون أن هذا يمكن استخدامه لدمج أطراف جزيئين مختلفين من الحمض النووي الريبي، مثل مكونين من العلاج الجيني. بالنسبة لـ Stitch RNA، أطلقوا على الطريقة اسم StitchR.
قام العلماء بإنشاء جزيئين من الحمض النووي الريبوزي لاختبار StitchR: أحدهما يحتوي على الجزء الأولي من تسلسل ترميز الديسفيرلين متبوعًا بريبوزيم ثانٍ، والآخر يحتوي على ريبوزيم متبوعًا بالجزء المتبقي من تسلسل ترميز الديسفيرلين. من أجل تحفيز التنكس العضلي للحزام الطرفي في نموذج الفأر، قاموا بتحميل بعض كبسولات AAV بجزيء واحد وكبسولات AAV الأخرى بالجزيء الآخر.
ما هو Stitch RNA وكيف يعمل؟
يتم تنشيط الريبوزيمات بمجرد دخولها إلى خلايا العضلات لدى الفأر وتقسم الجزيئات المقابلة. ومن خلال تحديد العلامات التي خلفتها الجروح، تعمل عمليات إصلاح الخلية على دمج القطعتين معًا، مما يؤدي إلى استعادة بروتين الديسفيرلين إلى عضلات الفأر.
وقد قام الباحثون أيضًا باختبار هذه الطريقة باستخدام الديستروفين. نظرًا لأن تسلسل ترميز الديستروفين لا يزال كبيرًا جدًا بالنسبة لقفيصة AAV حتى بعد تقليصه إلى النصف، فقد قدموا تسلسل الترميز لبروتين أقصر قليلاً ولكنه لا يزال وظيفيًا. نجحت هذه الطريقة في تحسين عدد من مقاييس حالة العضلات في نموذج الفأر لمرض ضمور العضلات دوشين.
خاتمة
على الرغم من تطويرها لسنوات عديدة كعلاجات محتملة لضمور العضلات دوشين، واعتلالات ديسفيرلين، وغيرها من الاضطرابات، فإن الأساليب التي تجمع بين تسلسلات الترميز للجينات الكبيرة داخل الخلية المستهدفة لم تثبت نجاحها. النتائج في نماذج الفئران واعدة، وقد يساعد هذا النهج الجديد في التغلب على بعض الصعوبات. لمعرفة ما إذا كان هذا البحث يمكن أن يؤدي إلى أدوية جديدة، هناك حاجة إلى المزيد من الاختبارات.
