قد يتمكن الأطفال البشر بالفعل من إصلاح الضرر الذي لحق بعضلة القلب واستعادة وظيفة القلب الطبيعية بشكل كامل بعد احتشاء عضلة القلب الشديد، على الرغم من الفكرة غير الواقعية على ما يبدو بأن جسم الإنسان يمكنه تجديد عضلة القلب التالفة. الدواء الرئيسي المرشح لـ Revidia Therapeutics هو MSI-1436، وهو أول جزيء صغير يظهر قدرته على تنشيط عملية التجديد في قلب الثدييات البالغة.
جدول المحتويات
خطر الإصابة بقصور القلب لدى المرضى الذين تم تشخيصهم بمرض دوشين
تؤدي الطفرات في جين الديستروفين، وهو أكبر وأكثر الجينات تعقيدًا في الجينوم البشري، إلى ضمور دوشين العضلي (DMD)، وهو مرض يتيم مرتبط بالكروموسوم X. يحمي بروتين هيكلي كبير يُسمى الديستروفين خلايا العضلات من الضرر الناتج عن الانقباض. لا تستطيع التكنولوجيا الحالية إصلاح طفرات الديستروفين المسببة لضمور دوشين العضلي تمامًا، أو إدخال جين ديستروفين منقول كامل الطول إلى الخلايا البشرية نظرًا لحجم جين الديستروفين وتعقيده. حاليًا، يُعد ضمور دوشين العضلي مرضًا غير قابل للشفاء.
دوشين العضلي هو مرض قلبي، مع أنه يُعتقد عادةً أنه مرض يصيب العضلات الهيكلية ويؤدي إلى تدهور عضلي حاد ومتزايد. في منتصف العشرينيات من العمر، يتوفى معظم مرضى دوشين العضلي بسبب قصور القلب.
عادةً ما يفقد مرضى دوشين العضلي القدرة على المشي في أوائل سنوات المراهقة، وتبدأ الأعراض عادةً بين سن الثالثة والخامسة. يؤدي تنكس عضلة القلب الناتج عن فقدان نشاط الديستروفين في القلب في النهاية إلى اعتلال عضلة القلب المتوسع وقصور القلب. تضعف قدرة القلب على ضخ الدم بسبب اعتلال عضلة القلب المتوسع، مما يؤدي إلى تضخم البطينين وترقق جدرانهما. يظهر اعتلال عضلة القلب لدى غالبية مرضى دوشين العضلي في أواخر سنوات المراهقة، ويمكن تشخيصه لدى الأطفال في سن العاشرة.
على الرغم من أن اعتلال عضلة القلب الناتج عن دوشين يُسهم في الوفاة، إلا أنه لا توجد علاجات معتمدة له حاليًا، والجهود المبذولة لتطوير أدوية قلبية محدودة. تُستخدم الستيرويدات وأدوية قصور القلب التقليدية الأخرى في علاج القلب الناتج عن دوشين لتقليل الضرر الذي يُسببه الالتهاب والإجهاد وإعادة البناء للقلب.
تخطي الإكسون والعلاجات الجينية لمرض دوشين العضلي
لعلاج دوشين، تم استثمار الكثير من الموارد والاهتمام في تطوير العلاجات الجينية. يُعدّ العلاج بنقل الجينات وتخطي الإكسونات من الأمثلة على التقنيات الجينية المعتمدة في الولايات المتحدة. تُستخدم أوليجونوكليوتيدات مضادة للاتجاه (AONs) المُصممة لتخطي المناطق الطافرة من جين الديستروفين في علاجات تخطي الإكسونات. في حالات قليلة جدًا من مرضى دوشين، تستهدف أوليجونوكليوتيدات مضادة للاتجاه أنواعًا معينة من طفرات الديستروفين. تُدخل علاجات نقل الجينات جينًا منقولًا جزئيًا أو "ميكروديستروفين" إلى خلايا العضلات الهيكلية باستخدام نواقل فيروسية. - اقرأ المزيد: ما هو تخطي الإكسون؟ –
لا يمكن علاج دوشين العضلي (DMD) عن طريق تخطي الإكسون أو علاجات نقل جينات ميكروديستروفين. تهدف كلتا الاستراتيجيتين إلى زيادة التعبير عن بروتينات الديستروفين القصيرة وغير العاملة، مما يُخفف الأعراض المرتبطة بالعضلات الهيكلية. لم تُثبت أيٌّ من الاستراتيجيتين فعالية سريرية موثوقة ومتسقة، على الرغم من حصولها على ترخيص سريع لاستخدام FDA في الولايات المتحدة. كما أن علاجات نقل جينات ميكروديستروفين تُثير تساؤلات حول إجراءات الموافقة المُعجّلة التي تتبعها الوكالة لمثل هذه الأدوية الجينية.
إن عدم معالجة العلاجات الجينية وغيرها من العلاجات الموجهة للعضلات الهيكلية لاعتلال عضلة القلب التوسعي وقصور القلب الناتج عنه، والذي يُعد السبب الرئيسي لوفيات مرضى دوشين، يُعد عيبًا كبيرًا آخر. علاوة على ذلك، قد تزداد معدلات الإصابة بأمراض القلب والوفيات الناجمة عنها مع أي علاج يُعزز نشاط العضلات الهيكلية بشكل ملحوظ دون أن يُحسّن وظيفة القلب. ويُعد تدفق الدم ضروريًا لتحسين أداء العضلات الهيكلية، مما يزيد من عبء العمل على القلب المُصاب أصلًا. لذلك، يُعد استخدام علاج واحد أو مجموعة من العلاجات التي تُعالج خلل وظائف العضلات الهيكلية والقلبية معًا أمرًا ضروريًا لتحقيق أقصى قدر من النجاح في علاج دوشين.
لم يحصل أي علاج بالطب التجديدي للخلايا الجذعية على موافقة FDA
لطالما كان الطب التجديدي حجر الزاوية في آمال طب القلب في علاج إصابات القلب. وللتوسط في إصلاح القلب وتجديده، ركزت غالبية شركات الطب التجديدي على تطوير تقنيات زراعة الخلايا الجذعية/السلفية وحقنها. ومن المعروف الآن على نطاق واسع أن الخلايا الجذعية المزروعة أو المنقوعة لا تلتصق بأنسجة القلب. وتفترض "فرضية الغدد الصماوية" أن قدرة هذه الخلايا على إطلاق مواد تعزز عمليات الإصلاح والتجدد الذاتية هي ما يسبب التأثيرات العلاجية المتفرقة والضئيلة وغير المتسقة. ومن غير الواضح ماهية هذه العوامل ومسارات الإشارات التي تُنشّطها.
لم يُعتمد أي علاج بالطب التجديدي بالخلايا الجذعية من قِبل FDA، على الرغم من أكثر من 20 عامًا من البحث والتطوير الدقيق. ولا تزال علاجات الخلايا الجذعية تواجه صعوبات بسبب تكلفتها العالية، وصعوبات تصنيعها الكبيرة، وفعاليتها المحدودة، وتعقيدها. ومن الأمثلة على ذلك دواء ديراميوسيل، الذي يُطور لعلاج تلف القلب والهيكل العظمي لدى الأشخاص المصابين بمرض دوشين العضلي.
باستخدام خلايا سلفية قلبية مزروعة، يُعدّ Deramiocel علاجًا تجريبيًا للخلايا الخيفية، يُحقن مرة كل ثلاثة أشهر. تُطلق الخلايا المحقونة حويصلات صغيرة تحتوي على مواد باراكرينية ذات قدرات تعديل المناعة وغيرها من قدرات إصلاح الأنسجة. رُفض طلب تسويق Deramiocel مؤخرًا من قِبل FDA، الذي صرّحَ بأنّ العلاج التجريبي "لا يُلبي الشرط القانوني لوجود أدلة دامغة على فعاليته". كما أعرب FDA عن مخاوفه بشأن CMC (الكيمياء والتصنيع والضوابط). اقرأ المزيد: ما هو ديراميوسيل؟ –
مهمة Revidia Therapeutics
الهدف من Revidia Therapeutics هو إنشاء أول أدوية جزيئية صغيرة من نوعها تعمل على تحفيز تجديد وإصلاح القلب بشكل طبيعي.
فيما يتعلق بالطب التجديدي للقلب، اعتمدت شركة Revidia Therapeutics استراتيجيةً مميزة. تأسست الشركة على مبدأ أن قلب الإنسان وأعضاء أخرى لديه آليات شفاء وإصلاح طبيعية قوية، تُعطّل بعد الولادة بفترة وجيزة. بعد احتشاء عضلة القلب الحاد، قد يتمكن حديثو الولادة من إصلاح تلف عضلة القلب واستعادة وظائف القلب الطبيعية بشكل كامل، لكن فكرة قدرة جسم الإنسان على تجديد عضلة القلب التالفة قد تبدو غير واقعية. فمع تقدم المولود في السن، يفقد هذه القدرة. تحتفظ العديد من الحيوانات بالقدرة على تجديد الأنسجة والأعضاء المعقدة طوال حياتها، وتتمتع الثدييات الأخرى حديثة الولادة بالقدرة نفسها.
ما هو MSI-1436؟
يُعد MSI-1436، أول جزيء صغير يُثبت قدرته على تحفيز تجديد قلب الثدييات البالغة، المرشح العلاجي الأبرز للشركة. وقد أظهر Revidia Therapeutics الآن في ثلاثة أنواع من الحيوانات ونماذج تلف عديدة، بما في ذلك ستة أشكال مختلفة من إصابات القلب، مدى فعالية MSI-1436 في تحفيز إصلاح وتجديد عضلة القلب والأنسجة الأخرى.
الفوائد التنافسية للأدوية ذات الجزيئات الصغيرة
تعتمد صناعة الأدوية والطب بشكل كبير على الجزيئات الصغيرة. وتوفر هذه الجزيئات المزايا التنافسية التالية مقارنةً بعلاجات الطب التجديدي القلبي الأخرى قيد التطوير حاليًا: 1) فعالية نسبية من حيث التكلفة، 2) سهولة التوصيل، و3) سهولة عكس العلاج في حال حدوث رد فعل تحسسي.
من أهم فوائد MSI-1436 أن مستوى سلامته البشرية راسخ بالفعل. أجرت شركة جينيرا دراسات سريرية للمرحلة 1/1ب على MSI-1436 كعلاج محتمل لمرض السكري من النوع الثاني والسمنة عام 2008. وفقًا لهذه التجارب السريرية، يتمتع MSI-1436 بمؤشر علاجي مُقدَّر عالي لعلاج أمراض القلب. أعلى جرعة مُتحمَّلة حددتها شركة Genaera أعلى بخمس إلى خمسين مرة من جرعات MSI-1436 التي تُعزِّز تجديد الأنسجة وتُحسِّن وظائف القلب في النماذج الحيوانية.
ماذا يقول Revidia Therapeutics؟
أثرت عوامل عديدة على برامج البحث والتطوير الجارية وخطط التطوير السريري، بما في ذلك الطبيعة المُنهكة لمرض دوشين العضلي، وعدم تلبية الاحتياجات الطبية للسبب الرئيسي للوفاة لدى مرضى دوشين العضلي، واختبارات الفعالية المكثفة، والفوائد العديدة للأدوية الجزيئية الصغيرة مقارنةً بالعلاجات القائمة على الخلايا الجذعية، والصعوبات المستمرة في علاجات دوشين العضلي الجينية، والأهم من ذلك، السلامة البشرية المُثبتة لدواء MSI-1436. لعلاج اعتلالات العضلات الموروثة الناتجة عن خلل في جين الديستروفين، صُنف Revidia Therapeutics كدواء يتيم من فئة FDA. ستمنح ODD دواء MSI-1436 سبع سنوات من الحصرية في السوق في حال ترخيصه للاستخدام لدى مرضى دوشين العضلي.
يعد MSI-1436 الآن في المراحل الأخيرة من التطوير قبل السريري، ومن المتوقع تقديم طلب IND في عام 2026. من المتوقع أن يعمل MSI-1436 على تحسين نوعية حياة المرضى وإطالة أعمارهم وتقليل التأثيرات النفسية والاجتماعية لاعتلال عضلة القلب دوشين على المرضى ومقدمي الرعاية لهم إذا أثبت فعاليته في علاج الحالة وتمت الموافقة على استخدامه من قبل المرضى. وبالإضافة إلى اعتلال عضلة القلب الناتج عن مرض دوشين العضلي، فإننا نأمل أيضًا أن يكون لـ MSI-1436 العديد من الاستخدامات المحتملة في الطب التجديدي في الأنسجة الأخرى غير القلب.
يتعلم أكثر: يعمل مثبط بروتين تيروزين فوسفاتاز 1B MSI-1436 على تحفيز تجديد أنسجة القلب والعديد من الأنسجة الأخرى
