İnsan vücudunun hasarlı kalp kasını yenileyebileceği gibi gerçekçi olmayan bir fikre rağmen, insan bebekleri ciddi bir miyokard enfarktüsünden sonra miyokard hasarını onarabilir ve normal kalp fonksiyonlarını tamamen geri kazanabilirler. Revidia Therapeutics'nin başlıca ilaç adayı, yetişkin memeli kalbinde rejenerasyonu aktive ettiği gösterilen ilk küçük molekül olan MSI-1436'dır.
İçindekiler
DMD tanısı almış hastalarda kalp yetmezliği riski
İnsan genomundaki en büyük ve en karmaşık gen olan distrofin genindeki mutasyonlar, X'e bağlı bir yetim hastalık olan Duchenne kas distrofisine (DMD) yol açar. Distrofin adı verilen büyük bir yapısal protein, kas hücrelerini kasılmanın yol açtığı zararlardan korur. Mevcut teknoloji, DMD'ye neden olan distrofin mutasyonlarını tamamen düzeltemez veya distrofin geninin boyutu ve karmaşıklığı nedeniyle insan hücrelerine tam uzunlukta bir distrofin transgeni yerleştiremez. DMD şu anda tedavi edilemez durumdadır.
DMD, genellikle şiddetli ve ilerleyici kas yıkımına yol açan bir iskelet kası hastalığı olarak düşünülse de, bir kalp hastalığıdır. 20'li yaşların ortalarında veya sonlarında, DMD hastalarının çoğu kalp yetmezliğinden hayatını kaybeder.
DMD hastaları genellikle ergenlik çağının başlarında yürüme yeteneğini kaybeder ve semptomlar genellikle 3 ila 5 yaşları arasında başlar. Kalpteki distrofin aktivitesinin kaybından kaynaklanan kalp kası dejenerasyonu, sonunda dilate kardiyomiyopati ve kalp yetmezliğine yol açar. Kalbin kan pompalama kapasitesi, dilate kardiyomiyopati nedeniyle zayıflar ve bu da ventriküllerin şişmesine ve duvarlarının incelmesine neden olur. Kardiyomiyopati, DMD hastalarının çoğunda ergenlik çağının sonlarında görülür ve çocuklarda 10 yaş gibi erken bir yaşta bile tespit edilebilir.
DMD kardiyomiyopatisi ölüme katkıda bulunsa da, şu anda onaylı bir tedavisi bulunmamaktadır ve kalp ilaçları geliştirme çabaları asgari düzeydedir. Günümüzde DMD kalp tedavisinde, inflamasyon, stres ve yeniden şekillenmenin kalbe verdiği hasarı azaltmak için steroidler ve diğer geleneksel kalp yetmezliği ilaçları kullanılmaktadır.
DMD için ekzon atlama ve gen terapileri
DMD'yi tedavi etmek için genetik tedavilerin geliştirilmesine büyük kaynak ve özen harcanmıştır. Gen transfer tedavisi ve ekzon atlama, ABD'de onaylanmış genetik tekniklere örnektir. Ekzon atlama tedavilerinde, distrofin geninin mutant bölgelerini "atlamak" için tasarlanmış antisens oligonükleotidler (AON'ler) kullanılır. DMD hastalarının küçük bir kısmında, AON'ler belirli distrofin mutasyon tiplerini hedef alır. Gen transfer tedavileri, viral vektörler kullanılarak iskelet kası hücrelerine kısmi veya "mikro-distrofin" transgeni enjekte eder. – Devamını Oku: Ekzon Atlama Nedir? –
DMD, ekzon atlama veya mikrodistrofin gen transferi tedavileriyle tedavi edilemez. Her iki strateji de, kısmen işlev gören, kısaltılmış distrofin proteinlerinin ekspresyonunu artırarak iskelet kası ile ilişkili semptomları azaltmayı amaçlamaktadır. ABD'de hızlı FDA kullanımına izin verilmiş olmasına rağmen, her iki strateji de güvenilir ve tutarlı bir klinik etkinlik göstermemiştir. Mikrodistrofin gen transferi tedavilerinde de ciddi güvenlik sorunları mevcuttur. FDA'deki son liderlik değişiklikleri, kurumun bu tür genetik ilaçlar için hızlandırılmış onay prosedürü hakkında soru işaretlerine yol açmıştır.
Genetik ve diğer iskelet kası hedefli tedavilerin, DMD hastalarında ana ölüm nedeni olan dilate kardiyomiyopati ve bunun sonucunda ortaya çıkan kalp yetmezliğini tedavi etmemesi bir diğer önemli dezavantajdır. Dahası, kalp fonksiyonunu artırmadan iskelet kası aktivitesini önemli ölçüde artıran herhangi bir tedavi, kardiyak morbidite ve mortaliteyi artırabilir. İskelet kası performansının iyileştirilmesi için daha fazla kan akışı gereklidir ve bu da zaten risk altında olan bir kalbin iş yükünü artırır. Bu nedenle, DMD'nin en başarılı tedavisi için hem iskelet hem de kalp kası işlev bozukluğunu ele alan tek bir tedavi ajanı veya tedavi kombinasyonları gerekli olacaktır.
Hiçbir kök hücre rejeneratif tıp tedavisi FDA onayı almadı
Rejeneratif tıp, uzun zamandır kardiyolojinin kalp hasarını tedavi etme umutlarının temel taşı olmuştur. Kalp onarımı ve rejenerasyonunu sağlamak için, rejeneratif tıp işletmelerinin çoğu kök/progenitör hücre nakli ve infüzyon teknikleri geliştirmeye odaklanmıştır. Nakledilen veya infüze edilen kök hücrelerin kalp dokusuna yerleşmediği artık yaygın olarak bilinmektedir. "Parakrin hipotezi", bu hücrelerin içsel onarım ve rejeneratif süreçleri destekleyen maddeler salgılama kapasitesinin, seyrek, küçük ve son derece tutarsız terapötik etkilere neden olduğunu varsayar. Bu faktörlerin ne olduğu ve hangi sinyal yollarını aktive ettikleri belirsizdir.
20 yılı aşkın süren titiz araştırma ve geliştirme çalışmalarına rağmen, FDA tarafından hiçbir kök hücre rejeneratif tıp tedavisi onaylanmamıştır. Kök hücre tedavileri, yüksek maliyetleri, önemli üretim sorunları, sınırlı etkinlikleri ve karmaşıklıkları nedeniyle zorluklarla karşılaşmaya devam etmektedir. Bunlardan biri, DMD'li kişilerde kalp ve iskelet hasarını tedavi etmek için geliştirilmekte olan deramiocel'dir.
Kültürlenmiş kardiyak progenitör hücreler kullanan Deramiocel, üç ayda bir infüze edilen deneysel bir allojenik hücre tedavisidir. Enjekte edilen hücreler, immünomodülatör ve diğer doku onarım yeteneklerine sahip parakrin maddeler içeren küçük veziküller salgılar. Deramiocel'nin pazarlama başvurusu, deneysel tedavinin "etkililiğe dair önemli kanıt için yasal gerekliliği karşılamadığını" belirten FDA tarafından yakın zamanda reddedildi. FDA ayrıca CMC (kimya, üretim ve kontroller) ile ilgili endişelerini dile getirdi. Devamını Oku: Deramiocel Nedir? –
Revidia Therapeutics'nin Misyonu
Revidia Therapeutics'nin amacı, doğal kalp yenilenmesini ve onarımını uyaran türünün ilk örneği olan küçük molekül ilaçlar yaratmaktır.
Kardiyak rejeneratif tıp konusunda Revidia Therapeutics farklı bir strateji benimsemiştir. Şirket, insan kalbi ve diğer organlarının doğumdan hemen sonra devre dışı kalan güçlü doğal iyileşme ve onarım mekanizmalarına sahip olduğu ilkesi üzerine kurulmuştur. Şiddetli bir miyokard enfarktüsünden sonra, insan yenidoğanları miyokard hasarını onarabilir ve normal kalp fonksiyonlarını tamamen geri kazanabilirler, ancak insan vücudunun hasarlı kalp kasını yenileyebileceği fikri gerçekçi görünmeyebilir. Yenidoğan büyüdükçe bu yetenek kaybolur. Birçok hayvan yaşamları boyunca karmaşık doku ve organları yenileme kapasitesini korur ve diğer yenidoğan memeliler de aynı kapasiteye sahiptir.
MSI-1436 nedir?
Yetişkin memeli kalbinde rejenerasyonu uyardığı gösterilen ilk küçük molekül olan MSI-1436, şirketin en iyi tedavi adayıdır. Revidia Therapeutics, altı farklı kalp hasarı türü de dahil olmak üzere üç hayvan türünde ve çok sayıda hasar modelinde, MSI-1436'nın kalp kası ve diğer dokuların onarımını ve rejenerasyonunu ne kadar iyi uyardığını göstermiştir.
Küçük Moleküllü İlaçların Rekabetçi Faydaları
İlaç sektörü ve tıp, büyük ölçüde küçük moleküllere dayanmaktadır. Küçük moleküller, şu anda geliştirilmekte olan diğer kardiyak rejeneratif tıp tedavilerine kıyasla şu rekabet avantajlarını sağlar: 1) göreceli maliyet etkinliği, 2) uygulama kolaylığı ve 3) olumsuz bir reaksiyon durumunda kolayca geri döndürülebilirlik.
MSI-1436'nın önemli bir avantajı, insanlardaki güvenlik profilinin halihazırda iyi belirlenmiş olmasıdır. MSI-1436'nın tip 2 diyabet ve obezite için olası bir tedavi olarak kullanımına ilişkin Faz 1/1b klinik çalışmaları, 2008 yılında Genaera Corporation tarafından yürütülmüştür. Bu klinik çalışmalara göre, MSI-1436'nın kalp rahatsızlıklarının tedavisinde yüksek bir terapötik indekse sahip olduğu tahmin edilmektedir. Genaera tarafından belirlenen en yüksek iyi tolere edilen doz, hayvan modellerinde doku yenilenmesini destekleyen ve kalp fonksiyonunu iyileştiren MSI-1436 dozlarından beş ila elli kat daha yüksektir.
Revidia Therapeutics Ne Diyor?
DMD'nin yıpratıcı doğası, DMD hastalarında birincil ölüm nedenine yönelik karşılanmamış tıbbi ihtiyaç, kapsamlı etkinlik testleri, küçük moleküllü ilaçların kök hücre bazlı tedavilere kıyasla birçok faydası, genetik DMD tedavilerinin süregelen zorlukları ve en önemlisi MSI-1436'nın kanıtlanmış insan güvenliği de dahil olmak üzere çok sayıda faktör, devam eden araştırma ve geliştirme programlarını ve klinik geliştirme planlarını etkilemiştir. Distrofin genindeki anormalliklerden kaynaklanan kalıtsal kas bozuklukları olan distrofinopatilerin tedavisi için Revidia Therapeutics, FDA Yetim İlaç olarak belirlenmiştir. ODD, DMD hastalarında kullanımı onaylanırsa MSI-1436'ya yedi yıllık pazar münhasırlığı sağlayacaktır.
MSI-1436 şu anda klinik öncesi geliştirmenin son aşamalarında olup, 2026 yılında bir IND başvurusunun yapılması bekleniyor. MSI-1436'nın, hastalığın tedavisinde etkili olduğu kanıtlanırsa ve hastalar tarafından kullanımına izin verilirse, hastaların yaşam kalitesini iyileştirmesi, yaşam sürelerini uzatması ve DMD kardiyomiyopatisinin hastalar ve bakıcıları üzerindeki psikososyal etkilerini azaltması bekleniyor. DMD kardiyomiyopatisinin ötesinde, MSI-1436'nın kalp dışındaki dokularda da çok sayıda potansiyel rejeneratif tıp kullanımına sahip olmasını umuyoruz.
Daha fazla bilgi edin: Protein tirozin fosfataz 1B inhibitörü MSI-1436, kalp ve diğer birçok dokunun yenilenmesini uyarır
