Duchenne Musküler Distrofisi için FDA onaylı ekzon atlama terapileri ve gen terapisi, yeterli distrofin seviyeleri üretmediği ve dolayısıyla Duchenne Musküler Distrofisi'ni (DMD) tamamen ortadan kaldırmadığı bilinmektedir. Yıllar boyunca DMD için tedavi seçenekleri sınırlıydı, ancak mRNA teknolojisinin kullanımıyla umut vadeden bir araştırma alanı ortaya çıktı. Bu çalışmalar, DMD hastalığı için tam uzunlukta ve normal distrofin üretimini sağlayabilir.
Her ne kadar ekzon atlama tedavileri ve gen terapisi yakın zamanda ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış olsa da, bunların hiçbirinin DMD'yi tamamen iyileştirdiği düşünülmemektedir ve miyofiber bütünlüğünü geri kazandıran, kas rejeneratif kapasitesindeki kaybı tersine çeviren ve mitokondriyal işlev bozukluğunu ele alan yöntemler yaratmaya yönelik acil bir ihtiyaç devam etmektedir; bunların hiçbiri mevcut tedaviler tarafından sunulmamaktadır.
Yaklaşık 5.000 erkek yenidoğandan 1'i, en ciddi kas dejenerasyonu hastalıklarından biri olan DMD'den etkilenir. X kromozomuyla ilişkili distrofin genindeki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. DMD'li genç erkekler kademeli kas dejenerasyonu, iltihaplanma, fibroz yaşar ve sonunda kalp ve solunum yetmezliğinden ölürler. (Duchenne nedir?)
İçindekiler
DMD Tedavisi İçin mRNA Çalışmaları
mRNA tabanlı tedaviler, DMD dahil olmak üzere genetik hastalıkların tedavisinde önemli ilerlemeler kaydediyor. mRNA aşılarının COVID-19 salgınıyla mücadeledeki başarısı, bu yaklaşıma yeniden dikkat çekti ve araştırmacılar artık mRNA'nın DMD'nin temel nedenini ele almak için nasıl kullanılabileceğini araştırıyor. Amaç, mRNA'yı kullanarak hücrelere distrofinin veya kesilmiş formlarının işlevsel versiyonlarını üretmeleri talimatını vermek ve böylece hastalığın ilerlemesini potansiyel olarak durdurmak veya hatta tersine çevirmektir.
DMD için mRNA tabanlı tedaviler hala deneysel aşamada olsa da, klinik çalışmalardan elde edilen erken sonuçlar cesaret vericidir. Bu tedaviler yalnızca hastalığın ilerlemesini durdurmak için değil, aynı zamanda DMD ile yaşayan bireylerin yaşam kalitesini iyileştirmek için de umut sunmaktadır. Araştırmalar devam ettikçe ve yeni tedaviler geliştirildikçe, mRNA, bu zayıflatıcı hastalıktan etkilenen ailelere yeni bir yol sunarak DMD bakımının manzarasını dönüştürmede önemli bir rol oynayabilir.
Bobcat mRNA'sı (Elixirgen Therapeutics)
Son zamanlarda, Elixirgen Therapeutics tarafından oluşturulan tescilli 5'- ve 3'-UTR tasarımına sahip bir mRNA olan Bobcat mRNA(TM), tam uzunlukta bir insan distrofin proteini (mRNA-DMD) kodlayan mRNA'yı başarıyla üretmeyi mümkün kıldı. Şirket, yetiştirilen insan hücrelerine mRNA-DMD sokarak, başlangıçta bir insan distrofin proteininin in vitro üretilebileceğini gösterdi. (Bobcat mRNA)
Elixirgen araştırmacıları ayrıca BALB/c farelerinin iskelet kaslarına mRNA-DMD enjekte ederek iskelet kaslarında bir insan distrofin proteininin sentezini ve uygun lokalizasyonunu gösterdiler. Son olarak, bir kavrama gücü ölçer, Duchenne kas distrofisi için bir fare modeli olan D2.mdx mutant farelerinde kas gücünün işlevsel iyileşmesini ikna edici bir şekilde göstermek için kullanıldı.
Araştırma başlangıçta, ön kol kaslarına altı haftalık mRNA-DMD enjeksiyonunun ön kolun en yüksek kas gücünü vahşi tip DBA/2 farelerinin seviyesine geri döndürdüğünü gösterdi. Daha sonra, D2.mdx mutant farelerin ön kol kaslarına yalnızca bir mRNA-DMD enjeksiyonundan sonra kas güçlerini geri kazanabileceklerini gösterdi.
Sonuçlara göre, üretilen DMD proteinleri stabildi ve enjeksiyon bölgesinde en az üç hafta kaldı. mRNA-DMD enjeksiyonları alan grup için enjeksiyon veya tedaviyle bağlantılı herhangi bir güvenlik bulgusu yoktu. Duchenne kas distrofisi için mevcut tedavilere potansiyel bir alternatif olarak, bu bulgular lokal ve sonunda sistemik kas terapisi için tam uzunlukta bir insan distrofini kodlayan bir mRNA'nın iletilmesi olasılığını ortaya koymaktadır. (Elixirgen Therapeutics)
AUF1 mRNA Bağlayıcı Protein (Regerna Therapeutics)
Son yıllarda kas moleküler biyolojisinin en ilgi çekici yönlerinden biri, mRNA translasyonel kontrolü düzeyinde kas rejenerasyonunun kontrolü olmuştur.
Schneider laboratuvarında yürütülen bir çalışmanın odak noktası, farelerde iskelet kasının korunması için çok önemli olduğu gösterilen uydu hücresi mRNA translasyonel kontrolünün mRNA bağlayıcı proteinler tarafından nasıl düzenlendiğini anlamaktı.
Uydu hücrelerinin kas yenileme yeteneğini artırarak ve fonksiyonel kas gelişimini teşvik ederek, RNA bağlayıcı protein AU-faktör 1'in (AUF1) kas kaybını durdurduğu bulundu.
Miyofiber bütünlüğünü, rejenerasyonunu ve mitokondriyal biyogenezisi geri kazandırmak amacıyla AUF1 gen terapisinin distrofini fonksiyonel olarak ikame edebileceği ve distrofin homologu olan utrofin üretimini önemli ölçüde artırabileceği bulundu.
Bu çalışma, Mart 2021'den Eylül 2023'e kadar sürecek olan AUF1 takviyesi için araştırma amaçlı yeni bir ilacın geliştirilmesi amacıyla REGENXBIO ile bir araştırma anlaşmasının imzalanmasına yol açtı. REGENXBIO, yaklaşık $2 milyon destek sağlayarak, zayıf kas rejenerasyonunu ve işlevini desteklemede AUF1'in üstünlüğüne olan güvenini gösterdi.Regerna Therapeutics)
DMD ANKA (Türkiye'de mRNA Çalışması)
DMDWarrioR, Türkiye'deki ekibi yöneten farmakologla iletişime geçti. Bizimle detaylı bilgi paylaşan doçent, isminin ve üniversitesinin isminin şimdilik sitemizde paylaşılmamasını talep etti ve araştırmalarının gizlilik içerisinde devam ettiğini belirtti.DMD WarrioR'ın Türk Temsilcisi Elevidys Hakkındaki Görüşlerini Paylaşıyor)
Kendisinden aldığımız bilgiye göre Duchenne Musküler Distrofi tedavisinde mRNA çalışmasının sonuçları ümit verici.
Hayvan deneylerinden elde edilen sonuçlar, tam uzunlukta ve normal distrofin üretildiğini doğruladı.
Çok kısa bir süre içerisinde insan deneylerine başlayabilmek için deneysel süreçlerin sonuna geldiklerini belirtti.
Türkiye'deki mRNA Çalışmasından Elde Edilen Temel Bulgular
- Çalışmada DNA'ya herhangi bir müdahalede bulunulmuyor.
- Tam uzunlukta ve normal distrofin üretimi sağlandı.
- BMD ve DMD’li hastalarda uygulanabilir olduğu düşünülmektedir.
- Yaşa bakılmaksızın tüm DMD hastalarına uygulanabilir.
- Yapılan testlerde herhangi bir olumsuz yan etki görülmedi.
- İlk iki dozun 15 gün arayla, diğer dozların ise 6 ayda bir yapılması planlanıyor.
- İkinci denemede de benzer sonuçlar elde edilirse en kısa zamanda insan denemelerine başlanacak.
Sonuç
Duchenne Musküler Distrofi'de mRNA çalışmalarının yükselişi, genetik bozuklukların gelecekte nasıl tedavi edilebileceği konusunda dönüştürücü bir değişimi temsil ediyor. Teknoloji gelişmeye devam ettikçe ve mRNA uygulamalarına ilişkin anlayışımız derinleştikçe, DMD tedavisinde çığır açıcı gelişmelerin potansiyeli giderek daha somut hale geliyor. Klinik denemelerden ve devam eden araştırmalardan elde edilen erken sonuçlar, mRNA tabanlı tedavilerin bu hastalığın yıkıcı etkilerini yavaşlatmanın veya hatta tersine çevirmenin anahtarını elinde tutabileceğini öne sürüyor.
DMD'den etkilenen aileler ve bireyler için devam eden çalışmalar bir umut ışığı sunuyor. Hala yapılacak çok iş olsa da, mRNA araştırmalarındaki hızlı ilerleme hızı, DMD hastalarının prognozunu önemli ölçüde iyileştirebilecek yeni tedaviler geliştirme potansiyelinin arttığını gösteriyor. mRNA tabanlı tıp alanı gelişmeye devam ettikçe, Duchenne Musküler Distrofisi için bir tedavi sağlama hayali bir gün gerçek olabilir.
