Duchenne kas distrofisi son on yılda en fazla ilerleme kaydeden tedavi alanlarından biridir. Ancak, ilerleme sıklıkla bir adım ileri ve iki adım geri şeklindedir; bu durum geçen hafta Sarepta'nın yetkili gen terapisi Elevidys kullanan bir hastanın ölümüyle ilgili haberde gösterilmiştir. [Devamını oku]
Sarepta, duyurusunda hastanın ayrıca karaciğere zarar verebilen ve ölüme "olası bir katkıda bulunan faktör" olan sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu için de pozitif test sonucu aldığını belirtti.Sitomegalovirüs Enfeksiyonu (CMV) Nedir?]
MPM BioImpact'te yönetici ortak olan Christiana (Chris) Bardon, BioSpace'ye, "Ek klinik kanıt olmadan [ölümü] şu anda [Elevidys] ile tam olarak ilişkilendirmek zor" dedi. Yine de, "Herhangi bir hasta ölümü açıkça büyük bir trajedidir." Bunlar özellikle çocuklar olduğu için, çok fazla endişe olduğunu ve çok dikkatli yaklaşmamız gerektiğine inanıyorum.
Sarepta'nın duyurusu, Dyne Therapeutics, REGENXBIO ve Genethon dahil olmak üzere bir dizi şirketin Duchenne kas distrofisi (DMD) için gen terapileri ve yeni nesil ekzon atlama terapileri hakkında yeni verileri sunduğu Dallas'taki Musküler Distrofi Derneği'nin 2025 Klinik ve Bilimsel Konferansı ile aynı zamana denk geldi.
Bu hafta, CEO Paul Bolno'nun "benzeri görülmemiş" olarak tanımladığı Wave Life Sciences' ekzon atlama terapisi WVE-N531'in II. Faz denemesinden elde edilen veriler yayınlandı. Wave, 11 erkek çocukta ilacın, hastalığın tanımlayıcı bir özelliği olan kas dejenerasyonunu tersine çevirdiğini ve işlevi büyük ölçüde iyileştirdiğini söyledi.Devamını oku]
Wave, Dyne ve REGENXBIO'nun düzenleyici başvurularını hazırladığı göz önüne alındığında, 2026 yılı daha da önemli olabilir.
İçindekiler
Ekzon Atlama ve Gen Terapisi
Hücresel mekanizmanın eksik bir eksonu atlayarak işlevsel bir distrofin proteini oluşturmasını sağlayan ekzon atlama ve gen terapileri, şu anda DMD için incelenen tedavilerin çoğunluğunu oluşturmaktadır. DMD heterojen bir hastalık olduğundan (yani hastalığın seyri hastadan hastaya büyük ölçüde değiştiğinden), uzmanlar tedaviye yönelik tek bir yaklaşım olmadığı konusunda hemfikirdir. [Ekzon Atlama Nedir?]
Bardon'a göre DMD için gen tedavileri "potansiyel olarak karmaşıktır" ve "bir şeye neden olabilecek veya bir şeyi kötüleştirebilecek" bir tedavi öncesi bağışıklık baskılayıcı rejimle birlikte gelir.
"Ekzon atlama teknolojisine uygun olan hastalar için, atlama teknolojisinin ömür boyu uygulanması, hastalar için gen terapisinden daha iyi klinik sonuçlarla mı sonuçlanıyor?" diye sordu Bardon, Dyne ve Avidity Biosciences tarafından geliştirilenler gibi ekzon atlamasını destekleyen teknolojideki gelişmelere atıfta bulunarak. [Yeni Nesil Ekson Atlama Terapileri]
Kâr amacı gütmeyen kuruluş CureDuchenne'e göre, Sarepta ve NS Pharma tarafından satılan ve 51, 53 ve 45. ekzonları atlayan onaylı ilaçlar, tüm DMD hastalarının 29%'sine kadarını tedavi edebilir. Diğer mutasyonlar için ekzon atlama kullanılırsa, hastaların 80%'sine kadarı fayda görebilir.
Distrofin protein genindeki bir mutasyon, kas hücrelerini kırılgan ve yaralanmaya yatkın hale getiren DMD'ye neden olur. Bardon, yalnızca DMD geninin kısaltılmış bir formunu değiştiren gen tedavileriyle karşılaştırıldığında, ekzon atlamanın distrofinin tam uzunlukta bir formunu sunduğunu ve bunun da onların lehine bir argüman olduğunu söyledi.
Ancak Paris merkezli kar amacı gütmeyen bir gen terapisi şirketi olan Genethon'nin CEO'su Frédéric Revah'a göre, asıl değer atlanan ekzonda. "[DMD] geninin her bileşeni farklıdır ve daha uzun bir distrofin, tüm gerekli bileşenleri özetleyecek daha kısa bir distrofinden mutlaka daha işlevsel olduğunu göstermez," dedi BioSpace'ye.
“Klinik sonuçlar açısından, ekzon atlama terapileri henüz çok başarılı olmadı,” diye belirtti Revah. “Yani, henüz varmadık.”
Gelecekte İyi Haberler Gelebilir
Wave Life Sciences Ekson 53 Atlama Terapisi
Ancak, Çarşamba günü ekzon atlama terapisi WVE-N531'in Faz II FORWARD-53 denemesinden cesaret verici sonuçlar açıklayan Wave gibi bazı şirketler de bu noktaya ulaşmaya çalışıyor.
Wave, 53. ekzon atlamasına yanıt veren DMD hastaları için tasarlanmış bir oligonükleotid olan ilacın 48 hafta sonra 11 erkek çocukta kas dejenerasyonunu düzelttiğini ve fonksiyonel faydayı artırdığını iddia ediyor.
Bir yatırımcı görüşmesi sırasında, Wave CEO'su Bolno şirketin miyofiber rejenerasyonuna dair "ikna edici ilk kanıtlara" sahip olduğunu belirtti. "Bildiğimiz kadarıyla, gen terapisi veya ekzon atlama için başka hiçbir klinik veri klinikte miyojenik kök hücre alımını gösteremedi." Bolno'ya göre, bu kök hücreler "DMD'deki kas rejenerasyonu için elzemdir" çünkü yeni miyoblastlar üretirler.
Wave, FDA geri bildirimlerine yanıt olarak 2026 yılında WVE-N531'in hızlandırılmış onayı için bir talepte bulunmayı planlıyor.
Dyne Therapeutics Ekson 51 Atlama Terapisi
DYNE-251 ve Exondys 51'i birebir değerlendiren Faz I/II DELIVER denemesinden elde edilen veriler, Dyne tarafından geçen Eylül ayında yayımlandı. Sonuçlara göre, DYNE-251 ile tedavi edilen grupta distrofin ekspresyonu on kat daha yüksekti ve bir dizi işlevsel son noktada iyileşmeler kaydedildi. Dyne'a göre, ilacın güvenli olduğu ve önemli bir yan etkisinin olmadığı belirlendi.
BMO Capital Markets analistlerinden gelen bir nota göre, biyoteknoloji şirketi geçen hafta MDA konferansında DELIVER'dan uzun vadeli bir okuma sunarak DYNE-251'nin 18 aylık takipten sonra işlevsel faydalarını koruduğunu gösterdi. Bulgular ilacın hızlandırılmış onay teklifini "destekledi". Dyne, 2026'nın başlarında düzenleyici bir başvuru olasılığı hakkında ipucu verdi.
Regenxbio RGX-202 Gen Terapisi
Sarepta'dan sonra REGENXBIO, DMD için pazara giren ikinci gen tedavisi olmak için yarışıyor. Bunu desteklemek için Maryland merkezli biyoteknoloji, MDA'daki AFFINITY DUCHENNE denemesinin Faz I/II fazından biyobelirteç verilerini gösterdi ve bu veriler her yaştan RGX-202 ile tedavi edilen hastalarda "güçlü mikrodistrofin ve transdüksiyon seviyeleri" ortaya koydu.
REGENXBIO'ya göre, gen terapisi 21 Şubat veri kesme tarihi itibarıyla iyi tolere edildi. Özel ilgi gerektiren AE'ler veya ciddi olumsuz olaylar (SAE'ler) olmadı. İşletme, 2026 ortasında FDA'den biyolojik lisans başvurusunda bulunmayı planlıyor. [Daha Fazlasını Okuyun: Duchenne Musküler Distrofisi İçin Yeni Gen Terapileri]
Genethon GNT0004 Gen Terapisi
Genethon, adeno-ilişkili virüs (AAV) vektör tabanlı gen terapisi GNT0004 ile tedavi edilen erkek çocukların iki yıllık bir süre zarfında fonksiyonel sonuçlarda stabilizasyon veya iyileşme ve kas hasarının bir biyobelirteci olan kreatin kinaz (CK) düzeylerinde azalma yaşadığını gösteren GNT-016-MDYF klinik çalışmasından elde edilen verileri sunarak sonlandırdı.
Revah'a göre, Genethon, kısmen gen terapisinin daha düşük boyutu nedeniyle GNT0004'ün "sınıfının en iyisi" olabileceğini düşünüyor. "Sınırlı sayıda hasta ve piyasadaki tüm dozlardan daha düşük bir dozda olsa da çok güçlü sonuçlar elde ediyoruz." dedi. Elevidys 1,33×1014 vg/kg, RGX-202 2×1014 vg/kg ve GNT0004 3×1013 viral genom/kg'dır. Revah'a göre, bunun finansal ve güvenlik avantajları vardır.
Revah'a göre Genethon, geliştirmeyi hızlandırmak için bir ortak arıyor ve bu yıl GNT0004'ü önemli denemelerden geçirmeyi öngörüyor.
DMD Tedavileri Hakkında Sorular
Bardon, son iki yılda Duchenne hastaları için üç büyük onay alındığını, bunların arasında 2024 yılında onayı genişletilen Elevidys'nin de bulunduğunu, ancak hala cevaplanmamış bir dizi sorunun bulunduğunu söylüyor.
Gen terapisi söz konusu olduğunda güvenlik en önemli önceliktir ve hastaların, özellikle de bunu almaması gerekenlerin, dikkatlice seçilmesi gerekir, dedi. Bir hastanın "kendisi için çok tehlikeli hale getirecek bir tür mevcut enfeksiyonu veya başka bir tıbbi sorunu varsa", tedavi için değerlendirilmemelidir. Bardon'a göre, ikinci soru, gen terapisi uygulamasından sonra hastaların nasıl takip edileceğidir "böylece herhangi bir sekel [veya komplikasyon] geliştirirlerse müdahale edebiliriz."
Tedavi İçin İdeal Yaşın Belirlenmesi
Hastanın karaciğeri enfekte edip zarar verebilen CMV için pozitif test sonucu aldığı göz önüne alındığında, Sarepta'nın Elevidys'sine bağlı ölüm riski daha da artıyor.
Bardon'a göre, DMD gen terapisi geliştiricileri için güvenlikten sonraki ana hedef, tedavi için ideal yaşın belirlenmesidir. Ona göre, yaşlı hastalar gen terapisinden yeterince faydalanamayabilirken, genç hastalar hala büyümekte oldukları için faydalanamayabilirler. "Peki, ulaşmak için ideal yaş nedir?"
Bardon'a göre, faydayı hesaplamak için klinik etkinliği nicelleştirmenin daha doğru bir yolunu bulmak, modaliteler arasında büyük bir zorluktur. Yürüyebilen DMD hastalarında işlevi değerlendirmek için en yaygın kullanılan ölçek North Star Ambulatuvar Değerlendirmesi'dir (NSAA); yine de, Bardon bunun kısmen hastaların gelişimi nedeniyle "çok karmaşık" olduğunu belirtti. "Büyüdükçe, NSAA [puanı] iyileşir, ancak daha sonra bozulmaya başlar ve kötüleşir." Bu nedenle, genç bir hastayı tedavi edersem, NSAA'ları benim ilacım sonucunda mı yoksa gelişimleri sonucunda mı iyileşiyor?
Bunun için bir çare, NSAA puanları maksimuma ulaştığında deney katılımcılarını tedavi eden Genethon tarafından tasarlandı. Revah'a göre, "[bu] istatistiksel karmaşıklığı bir şekilde azaltmamızı ve istatistiksel öneme çok daha doğal bir şekilde ulaşmamızı sağlıyor."
Bardon'a göre, araştırmacılar NSAA'ya ek olarak, yerden kalkma süresi ve yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada hastaların kısa süreli yürüme yeteneklerindeki düşüşe duyarlı olduğu kanıtlanan Adım Hızı 95. Centile (SV95C) gibi diğer yeni ölçümleri değerlendiriyorlar. Rare Disease Advisor'a göre, bu da minimal değişkenlik gösterdi ve tanınmış klinik sonuç değerlendirmeleriyle ilişkilendirildi. [SV95C nedir?]
Önemli Olan Kalp Yetmezliği Sorununu Çözmek
Revah'a göre, şu anda kullanılan terapilerin birincil amacı, hareketli olan hastaları "mümkün olduğunca uzun süre" tutmaktır. Amaç, yürüyemeyen kişiler için "mümkün olduğunca fazla özerkliği korumaktır." Çünkü "günün sonunda, bu çocuklar kalp yetmezliğinden ölecekler", kalp fonksiyonunu sürdürmenin önemini bir kez daha vurguladı.
Gelecekle ilgili olarak Revah, distrofin geninin daha büyük bölümlerini dönüştürmek için birden fazla vektör ve belki de gen düzenleme teknolojileri kullanan yeni nesil tedavileri görmeyi umuyor. "Kas fonksiyonunu geliştirmek için... ama aynı zamanda gen terapisinin gücünü de geliştirmek için, çünkü fibrotik hücrelerin varlığı bir şekilde gen transfer vektörünün kas hücrelerine ulaşmasını engelleyecektir" diyerek fibrozu tedavi etmenin önemini bir kez daha vurguladı.
Bolno'ya göre, ekzon atlama ilacıyla "kas fibrozunda önemli bir tersine dönüşün gözlemlendiği ilk zaman", Wave'in WVE-N531'in fibrozda 28.6%'lik bir azalmaya neden olduğunu ortaya koymasıydı.
Bardon, yeni biyobelirteç verilerine olan heyecanını dile getirirken, "Daha iyi biyobelirteç verilerini hastalar için iyileştirilmiş klinik sonuçlarla ilişkilendirmemiz gerekecek" uyarısında bulundu.
