Mikro distrofin ve tam uzunluktaki distrofin, ilerleyici kas güçsüzlüğüne neden olan genetik bir bozukluk olan Duchenne kas distrofisini (DMD) tedavi etmede önemli roller oynar. Tam uzunluktaki distrofin, DMD'li bireylerde eksik olan protein olsa da, mikro distrofin tedavisi, bu rahatsızlığa sahip olanlar için potansiyel faydalar sunan umut verici bir alternatif olarak ortaya çıkmaktadır.
79 ekzonla (hücrenize bir protein yapma talimatlarını veren DNA bölümleri) distrofin geni vücuttaki en büyük gendir. Şu anda, genin boyutu ve transgenleri hücrelere aktarmak için kullanılan vektörlerin küçük boyutu nedeniyle tam distrofin genini bir hücreye iletmek mümkün değildir. İşlevsel olarak daha kısa bir protein yaratmak için araştırmacılar, temel genetik bilgileri koruyan mikro distrofin transgenleri yarattılar. – Daha fazlasını okuyun: Distrofin Geni: İşlevi, Bozuklukları ve Terapötik Gelişmeler
İçindekiler
Mikro Distrofin Mekanizması
Duchenne kas distrofisine neden olan distrofin gen mutasyonu, işlevsel distrofin protein sentezinin çok az veya hiç olmamasıyla sonuçlanır. Distrofin geninin işlevsel bir kopyasını kas hücrelerine sunmak, böylece distrofin proteinini üretmeye başlamaları Duchenne için olası bir tedavidir. Bu, hücreleri değiştirmek için bir gen terapisi ürünü kullanmanın altında yatan kavramdır.
Eksik proteinin üretimini, vücudun bir protein üretmesi için DNA talimatları olan bir transgen tanıtarak başlatmak mümkündür. Çok çeşitli genetik varyantlara sahip Duchenne'li kişilerin, genetik bir kusuru düzeltmek yerine geni değiştirdiği için mikro-distrofin kullanan gen terapisi seçeneğine sahip olması beklenir.
Mikro Distrofin Transgenleri
Transgeni hücrelere iletmek için gereken vektörün veya taşıyıcının, tam uzunlukta bir distrofin proteini üretmek için gereken tam distrofin genini paketlemek için çok küçük olması, mevcut gen değiştirme teknikleri için önemli bir engeldir. Sonuç olarak, araştırmacılar mikro distrofin transgenleri olarak bilinenleri geliştirdiler. Hücrelere, bu mikro-distrofin transgenleri tarafından proteinin kesilmiş ancak işlevsel bir formunu üretmeleri talimatı verilir.
Becker Musküler Distrofisinde Mikro Distrofin
Belirli Becker kas distrofisi hastalarında gözlemlenen işlevsel ancak kesik distrofin proteinleri, bu mikro distrofinlerin icadına ilham kaynağı olmuştur. Mikro distrofin ile gen replasmanı alan Duchenne hastalarını Becker hastalarıyla karşılaştırmak zordur, oysa bu mikro distrofinler bazı Becker bireylerinde üretilen proteinlere benzerdir. Bunun nedeni, bu bireylerin doğumlarından itibaren tüm kas hücrelerinde bu proteinleri üretiyor olmalarıdır. Becker hastalarının mikro distrofin kullanılarak gen terapisinden faydalanmaları veya buna uygun olmaları pek olası değildir çünkü normalde kendi başlarına küçük, yarı işlevsel bir distrofin üretirler. – Daha fazlasını okuyun: DMD ve BMD Arasındaki Farklar Nelerdir?
Mikro Distrofin'in Zorlukları
Proteinin kısalmasıyla ortaya çıkan yeni zorluklar vardır. Örneğin, bu mikro distrofinler distrofin geninin bir bileşeni olan çok sayıda ekzonun dışlanmasını gerektirir. Distrofin proteininin vücuttaki birçok hayati işlevinden biri kas hücrelerinin zarını stabilize etmektir. Distrofin proteini ile kas hücresi zarındaki bir dizi diğer avantajlı protein arasındaki etkileşimler zarı stabilize eder.
Araştırmacıların hangi parçaların dahil edileceği konusunda ihtiyatlı olma çabalarına rağmen, distrofin geninin diğer proteinlerle etkileşime giren belirli bölümleri sonunda bir mikro-distrofin transgeninden kaybolacaktır. Bu nedenle bir mikro-distrofin proteinine sahip olmak, tam uzunluktaki distrofin proteinine sahip olmak kadar faydalı olmayacaktır, ancak yine de muhtemelen elinizde hiç distrofin olmamasından daha iyi olacaktır.
Mikro Distrofin Hakkında Bilinmeyen Cevaplar
Kas hücrelerinin mikro distrofin üretmeye ne kadar süre devam edeceği veya transgeniklerin dayanıklılığı, mikro distrofin geninin değiştirilmesinde bir diğer bilinmeyendir. Bir bireyin DNA'sı transgeni içermez.
Hayvan çalışmaları yapılmıştır, ancak transgenin hücrelerde ne kadar süre kaldığını belirlemek için, insanlarda zaman içindeki dayanıklılığını değerlendirmemiz gerekir.
Dayanıklılığı etkileyebilecek birkaç faktör vardır. Örneğin seyreltme, transgen kaybına yol açabilir. Bir kişi yaşlandıkça, vücudu gençken olduğundan daha fazla kas kazanacaktır. Mikro-distrofin transgeni veya proteini yeni oluşan kas hücrelerinde mevcut olmayabilir, bu da normal distrofik kas gibi davranmalarına neden olabilir.
Kas yaralanması dayanıklılık üzerindeki bir diğer kısıtlama olabilir. Mikro-distrofin transgeni taşıyan hücreler, kasları kullanan veya hasar veren fiziksel aktivite sonucunda kaybolabilir. Dayanıklılığı anlamak ve yeniden dozajın gerekli olup olmadığını ve ne zaman gerekli olduğunu belirlemek, mikro-distrofin gen ikamesi geçirenler için hasta takibine bağlı olacaktır.
Tüm Hücrelere Ulaşma Sorunu
Ayrıca, bir mikrodistrofinin yalnızca transgeni taşıyan canlı kas hücreleri tarafından üretileceğini hatırlamak da önemlidir. Bu, mikrodistrofin transgeninin fibroz veya yağ ile yer değiştirmiş herhangi bir kas dokusuna yardımcı olmayacağı anlamına gelir. Hastalığın çeşitli evrelerindeki daha fazla hasta mikrodistrofin gen terapisine maruz kaldıkça, insanlar bu belirli gen değiştirme tekniğini uygulamak için mükemmel bir zaman olup olmadığını keşfedeceklerdir.
Mikro Distrofin ile CK, AST ve ALT Arasındaki İlişki
Mikro Distrofin Gen Terapisi CK, AST ve ALT'yi Normal Seviyelere İndirir mi? Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys)'in EMBARK faz 3 randomize çalışmasının sonuçları CK, ALT ve AST'nin kabul edilebilir normal seviyelere düşmediğini ortaya koydu. – Daha fazlasını okuyun: EMBARK faz 3 randomize deneme
