खाद्य एवं औषधि प्रशासन ने गुरुवार को दवाओं के अस्वीकृत होने के बाद कंपनियों को भेजे गए 200 से अधिक पत्रों को प्रकाशित किया, जिससे दवा समीक्षा प्रक्रिया के कभी-कभी नजरअंदाज किए जाने वाले हिस्से की ओर ध्यान आकर्षित हुआ। इनमें से एक अस्वीकृति पत्र व्योंडिस 53 (गोलोडिरसेन) के लिए भेजा गया था, जो Sarepta Therapeutics द्वारा निर्मित और एक्सॉन 53 स्किपिंग थेरेपी के लिए विकसित दवा है।
एजेंसी ने केवल उन निर्माताओं को लिखे पत्रों पर ध्यान केंद्रित किया जिनके उत्पादों को अंततः स्वीकृति मिल गई, और जिनमें से अधिकांश उत्पाद वर्षों पहले ही जारी किए जा चुके थे। सभी पत्रों को एक जगह एकत्रित करके, एजेंसी ने दावा किया कि यह गतिविधि पारदर्शिता को बढ़ावा देने के व्यापक प्रयास का एक हिस्सा थी।
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FDA अस्वीकृति पत्र का विवरण Vyondys 53 के बारे में
FDA ने ड्यूचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी के लिए एक्सॉन 53-स्किपिंग उपचार, व्योंडिस 53 (गोलोडिरसेन) के लिए अपना 2019 अस्वीकृति पत्र जारी किया। FDA ने कहा कि उपचार द्वारा प्रदान की गई “शॉर्टेड डिस्ट्रोफिन के स्तर में मामूली वृद्धि” को देखते हुए, व्योंडिस 53 का नैदानिक लाभ संभवतः “अनुपातिक रूप से छोटा” होगा।
डिस्ट्रोफिन का स्तर एक हजार में 9 भागों तक बढ़ गया
FDA के व्योंडिस 53 (गोलोडिरसेन) के अस्वीकृति पत्र में दवा के उपयोग के बाद डिस्ट्रोफिन के स्तर में बहुत मामूली वृद्धि का उल्लेख किया गया था:
अध्ययन में शामिल 25 मूल्यांकन योग्य रोगियों के लिए, वेस्टर्न ब्लॉट द्वारा आकलित आधारभूत माध्य डिस्ट्रोफ़िन स्तर 0.10 ± 0.07 (सामान्य का प्रतिशत; माध्य ± एसडी) था। 48वें सप्ताह में, माध्य डिस्ट्रोफ़िन स्तर 1.02 ± 1.03 (सामान्य का प्रतिशत; माध्य ± एसडी) था, जो सामान्य से 0.92 ± 1.01 प्रतिशत की माध्य वृद्धि के अनुरूप था।
डिस्ट्रोफिन में व्यक्तिगत परिवर्तन नीचे चित्र 1 में एक सामान्य (100%) पैमाने का उपयोग करके दर्शाए गए हैं ताकि आँकड़ों को उचित परिप्रेक्ष्य में रखा जा सके और प्रभाव आकार को बढ़ा-चढ़ाकर पेश न किया जा सके। आपने देखा होगा कि एक्सॉन 53 और एक्सॉन 51 स्किपिंग के अनुकूल उत्परिवर्तन वाले रोगियों में, क्रमशः गोलोडिर्सेन और एटेप्लिर्सेन की प्रतिक्रिया में ट्रंकेटेड डिस्ट्रोफिन में औसत वृद्धि समान है - निरपेक्ष औसत वृद्धि 0.9%, यानी एक हज़ार में 9 भाग। हम सहमत हैं।
यदि कोई इस आधार को स्वीकार करता है कि ट्रंकेटेड डिस्ट्रोफिन में 9 भाग प्रति हजार के क्रम में एक छोटी सी वृद्धि, नैदानिक लाभ की भविष्यवाणी करने के लिए उचित रूप से संभावित है, तो यह मानना उचित लगता है कि नैदानिक लाभ आनुपातिक रूप से छोटा होगा।
व्योंडिस 53 का नैदानिक प्रभाव
अध्ययन 4053-101 के 6 मिनट की पैदल यात्रा के आंकड़ों पर यहाँ चर्चा नहीं की गई है, लेकिन वे लगभग सभी लड़कों में शारीरिक कार्यक्षमता में क्रमिक कमी दर्शाते हैं। इसके अलावा, शारीरिक प्रदर्शन को बनाए रखने और डिस्ट्रोफिन उत्पादन में कमी के बीच कोई संबंध नहीं है, जो आगे यह सुझाव देता है कि यदि गोलोडिर्सन का वास्तव में कोई नैदानिक प्रभाव है, तो प्रभाव का आकार छोटा है।
FDA के अनुसार, व्योंडिस 53 के गंभीर दुष्प्रभाव
दिसंबर 2019 में, FDA ने एक्सॉन 53 स्किपिंग के प्रति संवेदनशील डीएमडी रोगियों के लिए पहले लक्षित चिकित्सीय विकल्प के रूप में Sarepta के Vyondys 53 को अधिकृत किया। हालाँकि, इस दवा को FDA ने चार महीने पहले एक सीआरएल में अस्वीकार कर दिया था, जिस पर एलिस उंगर ने हस्ताक्षर किए थे, जो उस समय सेंटर फॉर मेडिसिन इवैल्यूएशन एंड रिसर्च के ड्रग इवैल्यूएशन ऑफिस के प्रमुख थे।
FDA ने अस्वीकृति के औचित्य में कहा कि, उपचार से उत्पन्न "ट्रंकेटेड डिस्ट्रोफिन में मामूली वृद्धि" को देखते हुए, व्योंडिस 53 का चिकित्सीय प्रभाव संभवतः "अनुपातिक रूप से छोटा" होगा। उंगर ने आगे बताया कि व्योंडिस 53 द्वारा लड़कों में उत्पादित डिस्ट्रोफिन की मात्रा और उनके शारीरिक प्रदर्शन के बीच "कोई संबंध" नहीं था, और जिन लड़कों की दवा लेने के बाद जाँच की गई, उनमें से "अनिवार्य रूप से सभी" में शारीरिक कार्यक्षमता में बढ़ती हुई कमी देखी गई।
मानो चोटें ही काफी नहीं थीं, उंगर ने सुरक्षा संबंधी चिंताओं की एक लंबी सूची गिनाई, जिनका सामना वायोंडिस 53 के उपयोगकर्ताओं को करना पड़ा। इनमें "गुर्दे की विषाक्तता" और "दवा से जुड़े गंभीर संक्रमण" शामिल थे। उनका दावा है कि दोनों ही "घातक हो सकते हैं", और बाद वाले संक्रमण की "निगरानी करना मुश्किल या असंभव" है।
Sarepta की जीन थेरेपी Elevidys से जुड़ी गंभीर यकृत विफलता से हुई दो हालिया मौतों को देखते हुए, यह दूसरी चेतावनी विशेष रूप से चिंताजनक है। जैसा कि उंगर ने पत्र में उल्लेख किया है, दोनों ही तरीके यकृत को नुकसान पहुँचाने वाले हैं, भले ही Vyondys 53 एक एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड (ASO) है, न कि Elevidys जैसी एडेनो-एसोसिएटेड वायरस (AAV)-आधारित जीन थेरेपी।
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व्योंडिस 53 को कैसे मंजूरी दी गई?
सीआरएल में नियामक द्वारा उठाई गई चिंताओं को दूर करने के लिए, सरेप्टा ने बाद में एक अपील दायर की और FDA से मुलाकात की। इसके परिणामस्वरूप, अंततः FDA के तत्कालीन न्यू ड्रग्स कार्यालय के प्रमुख, पीटर स्टीन, जिन्होंने अप्रैल में एजेंसी छोड़ दी थी, ने वायोंडिस 53 को मंज़ूरी दे दी।
दवा कंपनियाँ सभी जानकारी प्रकाशित नहीं करतीं
"काफी लंबे समय से, दवा निर्माता FDA को लेकर अनुमान लगाने का खेल खेल रहे हैं," FDA कमिश्नर मार्टी मकेरी, एमडी, एमपीएच ने कहा। "दवा निर्माता और पूंजी बाजार दोनों ही पूर्वानुमान चाहते हैं। इसलिए आज हम उन्हें यह प्रदान करने के एक कदम और करीब हैं, जिसका अंतिम लक्ष्य मरीजों तक तेजी से इलाज और सार्थक उपचार पहुँचाना है।"
चूँकि FDA ने ऐतिहासिक रूप से लंबित आवेदनों के लिए CRL प्रकाशित करने से परहेज किया है, प्रायोजक अक्सर अपने हितधारकों और जनता के सामने FDA के निर्णय के पीछे के तर्क को गलत तरीके से प्रस्तुत करते हैं। FDA शोधकर्ताओं द्वारा किए गए 2015 के एक विश्लेषण के अनुसार, प्रायोजकों ने सार्वजनिक रूप से यह घोषणा करते समय कि उनके आवेदन को मंजूरी नहीं मिली है, FDA की सुरक्षा और प्रभावकारिता संबंधी चिंताओं का उल्लेख करने से परहेज किया। इसके अलावा, जब FDA सुरक्षा या प्रभावकारिता के लिए किसी नए नैदानिक परीक्षण का आह्वान करता है, तो लगभग 40% बार उस महत्वपूर्ण जानकारी का खुलासा नहीं किया जाता है। गैर-अनुमोदनों से सीखे गए सबक भी उद्योग के भीतर साझा नहीं किए जाते हैं, जिसके कारण कंपनियां बार-बार ऐसी ही गलतियाँ करती हैं। – और पढ़ें: FDA ने पूर्ण प्रतिक्रिया पत्र प्रकाशित करके क्रांतिकारी पारदर्शिता अपनाई –
