Los bebés humanos podrían de hecho reparar el daño miocárdico y recuperar completamente la función cardíaca normal después de un infarto de miocardio grave, a pesar de la idea aparentemente poco realista de que el cuerpo humano puede regenerar el músculo cardíaco dañado. El principal fármaco candidato de Revidia Therapeutics es MSI-1436, la primera molécula pequeña que ha demostrado activar la regeneración en el corazón de los mamíferos adultos.
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El riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes diagnosticados con DMD
Las mutaciones en el gen de la distrofina, el más grande y complejo del genoma humano, provocan la distrofia muscular de Duchenne (DMD), una enfermedad rara ligada al cromosoma X. Una gran proteína estructural llamada distrofina protege a las células musculares del daño causado por la contracción. La tecnología actual no puede corregir por completo las mutaciones de la distrofina que causan la DMD ni introducir un transgén completo de distrofina en las células humanas debido al tamaño y la complejidad del gen de la distrofina. Actualmente, la DMD es incurable.
La DMD es una enfermedad cardíaca, aunque generalmente se considera una enfermedad del músculo esquelético con una degradación muscular grave y progresiva. Entre los 25 y los 30 años, la mayoría de los pacientes con DMD fallecen por insuficiencia cardíaca.
Los pacientes con DMD suelen perder la capacidad de caminar al principio de la adolescencia, y los síntomas suelen aparecer entre los 3 y los 5 años. La degeneración del músculo cardíaco, provocada por la pérdida de la actividad de la distrofina en el corazón, acaba provocando miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca. La capacidad del corazón para bombear sangre se ve debilitada por la miocardiopatía dilatada, que provoca la dilatación de los ventrículos y el adelgazamiento de sus paredes. La miocardiopatía se presenta en la mayoría de los pacientes con DMD al final de la adolescencia y puede detectarse en niños desde los 10 años.
Aunque la miocardiopatía con DMD contribuye a la mortalidad, actualmente no existen tratamientos aprobados para ella, y los esfuerzos para desarrollar medicamentos para el corazón han sido mínimos. En la terapia cardíaca actual para la DMD se utilizan esteroides y otros medicamentos convencionales para la insuficiencia cardíaca para disminuir el daño que la inflamación, el estrés y la remodelación causan al corazón.
Salto de exones y terapias genéticas para la DMD
Para tratar la DMD, se han dedicado muchos recursos y atención al desarrollo de terapias genéticas. La terapia de transferencia génica y la omisión de exón son ejemplos de técnicas genéticas aprobadas en EE. UU. Los oligonucleótidos antisentido (ONA) diseñados para omitir regiones mutantes del gen de la distrofina se utilizan en terapias de omisión de exón. En pequeñas fracciones de pacientes con DMD, los ONA se dirigen a tipos específicos de mutación de la distrofina. Los tratamientos de transferencia génica introducen un transgén parcial o de microdistrofina en las células del músculo esquelético mediante vectores virales. – Leer más: ¿Qué es la omisión de exón? –
La DMD no se cura con tratamientos de omisión de exón ni con transferencia génica de microdistrofina. Ambas estrategias buscan aumentar la expresión de proteínas distrofina acortadas y parcialmente funcionales, reduciendo así los síntomas asociados con el músculo esquelético. Ninguna de las dos estrategias ha demostrado una eficacia clínica fiable y consistente, a pesar de haber recibido la rápida autorización de FDA para su uso en EE. UU. Existen también graves problemas de seguridad con los tratamientos de transferencia génica de microdistrofina. Los recientes cambios en la dirección de FDA han suscitado dudas sobre el procedimiento de aprobación acelerada de la agencia para medicamentos genéticos como estos.
El hecho de que las terapias genéticas y otras terapias dirigidas al músculo esquelético no aborden la miocardiopatía dilatada y la insuficiencia cardíaca resultante, principal causa de mortalidad en pacientes con DMD, constituye otra desventaja significativa. Además, la morbilidad y la mortalidad cardíacas pueden verse incrementadas por cualquier tratamiento que mejore notablemente la actividad del músculo esquelético sin aumentar también la función cardíaca. Se necesita un mayor flujo sanguíneo para mejorar el rendimiento del músculo esquelético, lo que incrementa la carga de trabajo de un corazón ya comprometido. Por lo tanto, para obtener el máximo éxito en el tratamiento de la DMD, será necesario un solo agente terapéutico o una combinación de terapias que aborden tanto la disfunción del músculo esquelético como la cardíaca.
Ninguna terapia de medicina regenerativa con células madre ha recibido la aprobación FDA
La medicina regenerativa ha sido durante mucho tiempo la piedra angular de las esperanzas de la cardiología para el tratamiento de las lesiones cardíacas. Para mediar en la reparación y regeneración cardíaca, la mayoría de las empresas de medicina regenerativa se han centrado en el desarrollo de técnicas de trasplante e infusión de células madre/progenitoras. Actualmente es ampliamente conocido que las células madre trasplantadas o infundidas no se injertan en el tejido cardíaco. La "hipótesis paracrina" postula que la capacidad de estas células para liberar sustancias que promueven los procesos intrínsecos de reparación y regeneración es la causa de los efectos terapéuticos esporádicos, mínimos y extremadamente inconsistentes. No está claro cuáles son estos factores ni qué vías de señalización activan.
A pesar de más de 20 años de rigurosa investigación y desarrollo, el FDA no ha aprobado ningún tratamiento de medicina regenerativa con células madre. Las terapias con células madre siguen enfrentando dificultades debido a su alto costo, importantes problemas de fabricación, eficacia limitada y complejidad. Un ejemplo es el deramiocel, que se está desarrollando para tratar daños al corazón y al esqueleto en personas con DMD.
Utilizando células progenitoras cardíacas cultivadas, Deramiocel es un tratamiento celular alogénico experimental que se infunde trimestralmente. Las células inyectadas liberan pequeñas vesículas que contienen sustancias paracrinas con propiedades inmunomoduladoras y otras propiedades reparadoras de tejidos. La solicitud de comercialización de Deramiocel fue denegada recientemente por FDA, que declaró que el tratamiento experimental "no cumple con el requisito legal de evidencia sustancial de eficacia". FDA también expresó su preocupación por la composición química, la fabricación y los controles (CMC). Leer más: ¿Qué es Deramiocel? –
Misión de Revidia Therapeutics
El objetivo de Revidia Therapeutics es crear medicamentos de moléculas pequeñas únicos en su tipo que estimulen la regeneración y reparación natural del corazón.
En cuanto a la medicina regenerativa cardíaca, Revidia Therapeutics ha adoptado una estrategia específica. La empresa se fundó bajo el principio de que el corazón humano y otros órganos poseen fuertes mecanismos naturales de curación y reparación que se desactivan poco después del nacimiento. Tras un infarto de miocardio grave, los neonatos humanos pueden reparar el daño miocárdico y recuperar por completo la función cardíaca normal, pero la idea de que el cuerpo humano pueda regenerar el músculo cardíaco dañado puede parecer poco realista. A medida que el recién nacido crece, esta capacidad se pierde. Muchos animales conservan la capacidad de regenerar tejidos y órganos complejos durante toda su vida, y otros mamíferos recién nacidos poseen la misma capacidad.
¿Qué es MSI-1436?
MSI-1436, la primera molécula pequeña que ha demostrado estimular la regeneración del corazón de mamíferos adultos, es el principal candidato terapéutico de la compañía. Revidia Therapeutics ha demostrado en tres especies animales y numerosos modelos de daño, incluyendo seis formas diferentes de lesión cardíaca, la eficacia de MSI-1436 para estimular la reparación y regeneración del músculo cardíaco y otros tejidos.
Ventajas competitivas de los fármacos con moléculas pequeñas
La industria farmacéutica y la medicina dependen en gran medida de moléculas pequeñas. Estas moléculas ofrecen las siguientes ventajas competitivas sobre otros tratamientos de medicina regenerativa cardíaca actualmente en desarrollo: 1) relativa rentabilidad, 2) facilidad de administración y 3) rápida reversibilidad en caso de una reacción adversa.
Una ventaja significativa del MSI-1436 es que su perfil de seguridad en humanos ya está bien establecido. En 2008, Genaera Corporation realizó estudios clínicos de fase 1/1b del MSI-1436 como posible terapia para la diabetes tipo 2 y la obesidad. Según estos ensayos clínicos, el MSI-1436 posee un alto índice terapéutico estimado para el tratamiento de enfermedades cardíacas. La dosis máxima bien tolerada establecida por Genaera es de cinco a cincuenta veces superior a las dosis de MSI-1436 que promueven la regeneración tisular y mejoran la función cardíaca en modelos animales.
¿Qué dice Revidia Therapeutics?
Numerosos factores han influido en los programas de investigación y desarrollo en curso, así como en los planes de desarrollo clínico, incluyendo la naturaleza debilitante de la DMD, la necesidad médica insatisfecha de la principal causa de muerte en pacientes con DMD, las exhaustivas pruebas de eficacia, las numerosas ventajas de los fármacos de moléculas pequeñas sobre las terapias basadas en células madre, las dificultades persistentes de las terapias genéticas para la DMD y, sobre todo, la seguridad demostrada del MSI-1436 en humanos. Para el tratamiento de las distrofinopatías (trastornos musculares hereditarios causados por anomalías en el gen de la distrofina), el Revidia Therapeutics ha sido designado como medicamento huérfano FDA. La ODD otorgará al MSI-1436 siete años de exclusividad comercial si se autoriza su uso en pacientes con DMD.
MSI-1436 se encuentra ahora en las últimas etapas de desarrollo preclínico y se prevé presentar una solicitud IND en 2026. Se espera que MSI-1436 mejore la calidad de vida de los pacientes, prolongue su esperanza de vida y disminuya los efectos psicosociales de la miocardiopatía DMD en los pacientes y sus cuidadores si demuestra ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad y se autoriza su uso por parte de los pacientes. Más allá de la miocardiopatía DMD, también esperamos que MSI-1436 tenga numerosos usos potenciales en la medicina regenerativa en otros tejidos además del corazón.
Más información: El inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B MSI-1436 estimula la regeneración del corazón y de muchos otros tejidos.
