كانت ناقلات فيروس الغدة الدرقية المرتبط (AAV) تُعتبر في السابق الحل الأمثل لتوفير العلاجات الجينية، إلا أن أهميتها تراجعت في السنوات الأخيرة. في البداية، أُشيد بها لقدرتها على علاج العديد من الأمراض الوراثية، إلا أن تراجع الأبحاث المتعلقة بها أصبح واضحًا. يُعدّ Vertex Pharmaceuticals أحدث شركة أدوية حيوية تُخفّض استثماراتها في أبحاث فيروس الغدة الدرقية المرتبط، مما يُمثّل انتكاسة لصناعة التكنولوجيا.
أفادت "إندبوينتس نيوز" أن شركة الأدوية الحيوية العالمية أوقفت جميع أبحاث فيروس الغدة الدرقية (AAV). سيؤثر هذا بلا شك على شراكاتها مع شركة Tevard Biosciences، المُنتجة لعلاجات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، وشركة "أفينيا ثيرابيز"، وهي شركة متخصصة في العلاج الجيني تعتمد على إنتاج نواقل فيروس الغدة الدرقية (AAV) لإنتاج أدويتها. شركة فيرتكس تتخلى عن أبحاث العلاج الجيني لفيروس AAV –
جدول المحتويات
تاريخ العلاج الجيني القائم على AAV
نظرًا لعدم امتلاكها الغلاف الخارجي المعتاد للفيروسات، تُسمى الفيروسات الغدية المرتبطة بالغدة الدرقية عادةً بالفيروسات العارية أو غير المغلفة. بل تحتوي على غلاف بروتيني يُغلف الحمض النووي للفيروس.
في عام ١٩٦٥، أثناء تحضير مستحضرات الفيروسات الغدية، اكتشف العلماء هذه الفيروسات بشكلٍ غير مقصود نسبيًا. وظهر مفهوم هندسة الفيروسات الغدية لتوصيل الأدوية بفضل الحمض النووي الفيروسي المُغلّف. استُخدم ناقل فيروس الغدية في البداية لدى مريض مصاب بالتليف الكيسي، وهو مرض وراثي يؤدي إلى تراكم المخاط في الجسم، بعد ثلاثين عامًا من اكتشافه.
في عام ٢٠١٢، وافق الاتحاد الأوروبي على دواء جليبيرا، وهو أول علاج جيني يُعتمد على الإطلاق. في جليبيرا، نُقل الجين عبر ناقل فيروسي مرتبط بالغدة الدرقية لعلاج نقص ليباز البروتين الدهني الوراثي، وهو اضطراب وراثي نادر يعاني فيه الجسم من نقص إنزيم يُحلل دهون الدم. بعد خمس سنوات، خفت حماسة هذا العلاج عندما سحبته شركة يونيكيور، الشركة المُبتكرة له، من السوق بسبب ارتفاع تكلفته وانخفاض الطلب عليه.
ومع ذلك، أتاحت الموافقة التنظيمية طرح المزيد من علاجات جينات AAV في السوق، والعديد منها علاجي. وتشمل هذه العلاجات Elevidys لعلاج مرض ضمور العضلات دوشين (DMD) الذي يُسبب ضمور العضلات، وLuxturna لعلاج مرض العين الوراثي النادر المعروف باسم عمى ليبر الخلقي، وZolgensma لعلاج ضمور العضلات الشوكي، وهو حالة تنكسية عصبية تُصيب النخاع الشوكي، وHemgenix وRoctavian لعلاج اضطرابات الدم النادرة الهيموفيليا B وA، على التوالي.
فيرتكس تنهي شراكتها مع Affinia Therapeutics وTevard Biosciences
يبدو أن علاجات جينات الفيروس الغدي المرتبط بالغدة الدرقية (AAV) قد حان وقتها. ففي اتفاقية بقيمة 1.6 مليار دولار أمريكي مع شركة أفينيا عام 2020، وعدت شركة فيرتكس بإيجاد فيروسات غدية مرتبطة بالغدة الدرقية (AAV) لعلاج دوشين والتليف الكيسي بشكل أفضل. ومع ذلك، أبلغت أفينيا شركة إندبوينتس الأسبوع الماضي بأنها استعادت حقوق ناقلات دوشين. في عام 2022، كانت فيرتكس قد تخلت بالفعل عن حقوق الناقلات التي تستهدف التليف الكيسي.
من بين أمور أخرى، أُبلغت شركة Tevard أواخر العام الماضي بانسحاب شركة Vertex من عقد DMD. كما استعادت الشركة حقوق برنامجها الخاص بالحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) هذا الشهر. وبينما تستعد المجموعة لتقديم بياناتها لدعم علاجها بالحمض النووي الريبوزي الناقل في مؤتمر الجمعية الأمريكية للعلاج الجيني والخلوي (ASGCT) في نيو أورلينز هذا الأسبوع، تُبدي شركة Tevard تفاؤلاً بشأن البرنامج.
مخاطر العلاجات الجينية القائمة على فيروس الغدة الدرقية (AAV)
تنسحب شركات الأدوية الكبرى من البحث والتطوير المتعلق بجينات فيروس الغدة الدرقية (AAV)، بما في ذلك انسحاب شركة فيرتكس من المشهد. قبل عامين، أنهت شركة الأدوية اليابانية متعددة الجنسيات تاكيدا أبحاثها ما قبل السريرية لعلاجات جينات فيروس الغدة الدرقية. ورغم قلة المعلومات آنذاك، كان من المتوقع أن تُصبح تحالفاتها الخاصة بجينات فيروس الغدة الدرقية مع شركتي Codexis في كاليفورنيا وSelecta Biosciences في ماساتشوستس، وهما اثنتان من اتفاقيات العلاج الجيني العشر التي وقعتها الشركة بين عامي 2020 و2022، موضع شك.
ومن أجل توفير المال في مواجهة المخاوف المتزايدة بشأن سلامة فيروس الغدة الدرقية (AAV)، أوقفت شركة الأدوية العملاقة Biogen أبحاثها ما قبل السريرية للعلاج الجيني لفيروس الغدة الدرقية (AAV) في نفس العام.
يقول فيليب شامبون، مؤسس ورئيس تنفيذي لشركة التكنولوجيا الحيوية الفرنسية EG 427، إن ملف السلامة الخاص بالناقلات أمر بالغ الأهمية لتوصيل الأدوية.
صرح شامبون قائلاً: "تفقد العلاجات الجينية القائمة على فيروس الغدة الدرقية (AAV) شعبيتها لدى شركات الأدوية بسبب عدد من المشكلات التي تعيق تطبيقها الفعال والاقتصادي خارج نطاق الأمراض النادرة. يجب أن يكون العلاج الجيني قادرًا على علاج المؤشرات والأمراض المزمنة خارج نطاق الأمراض النادرة حتى يحقق إمكاناته الكاملة كعلاج فعال".
علاوة على ذلك، يقول شامبون إن التغلب على "العوائق الرئيسية التي تواجه العلاجات القائمة على فيروسات الغدة الدرقية" هو السبيل الوحيد لعلاج الأمراض المزمنة. ويشمل ذلك استخدام أساليب محلية أقل مناعة، كلما أمكن، لتحسين مستوى السلامة. ولإنتاج أدوية قابلة لإعادة الجرعات وتجنب نموذج العلاج لمرة واحدة، الذي يطرح تحديات طبية واقتصادية وأخرى تتعلق بالنظام العلاجي، فإن تحسين القدرة على التحمل أمرٌ أساسي.
روش تتخلى عن وحدة العلاج الجيني وفايزر توقف إنتاج بيكفيز
في الآونة الأخيرة، تخلت شركتا فايزر وروش عن البحث والتطوير المتعلقين بفيروس نقص المناعة البشرية (AAV)، باستثناء تاكيدا وبيوجين في عام ٢٠٢٣. أوقفت فايزر إنتاج بيكفيز، وهو علاج جيني قائم على فيروس نقص المناعة البشرية، والذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج الهيموفيليا ب، قبل عام. وفي فبراير، أشارت الشركة إلى عدم اهتمامها بالعلاج الجيني لحالة النزيف هذه.
خضعت شركة الأدوية السويسرية العملاقة "روش" لإعادة هيكلة شاملة في قسم العلاج الجيني Spark Therapeutics، ومقره فيلادلفيا، والمُركز على فيروس نقص المناعة البشرية (AAV). تم تسريح أكثر من نصف الموظفين، ليُعاد دمج 310 منهم في "روش". منذ أن أعلنت الشركة في مارس/آذار عدم وجود "فوائد تآزرية مستقبلية كبيرة" من وجود "سبارك"، يُعتقد أن هذا الإجراء تم اتخاذه لتجنب أي خسائر.
المركبات الجوية ذاتية القيادة مقيدة بتكاليف التصنيع وحجم الحمولة
وفقًا لشامبون، يُعدّ انخفاض الطلب على ناقلات الأمراض الفيروسية المرتبطة بالناقلات (AAVs) بسبب صغر حجم حمولتها أحد أسباب انخفاض الطلب عليها. في الواقع، تستطيع ناقلات الأمراض الفيروسية المرتبطة بالناقلات (AAVs) حمل حمولات أكبر بكثير من ناقلات الأمراض الفيروسية وغير الفيروسية الأخرى، بسعة تحميل تبلغ حوالي 4.7 كيلو بايت. وقد تمتلك ناقلات أخرى جينات متعددة.
صرح شامبون أن تطوير ميكروديستروفين فعال من AAV، وهو شكل مكثف من بروتين الديستروفين المستخدم في العلاج الجيني لمرض دوشين العضلي، استغرق سنوات، وأنه قد لا يزال بحاجة إلى تحسين. وأضاف: "يُعد حجم الحمولة مهمًا لتحسين التحكم في التعبير الجيني العلاجي للحمض النووي، ودمج التسلسلات الكاملة للبروتينات الكبيرة". بالإضافة إلى ذلك، تُجرى محاولات لتطوير تركيبات AAV ثنائية وثلاثية للتغلب على مشكلة حجم الحمولة، لكنها ليست الحل الأمثل لأنها تتطلب جرعات أكبر وفعالية أقل بطبيعتها.
علاوة على ذلك، أوضح شامبون أن توسيع نطاق الاستخدام مكلف نظرًا لتعقيد تصنيع نواقل فيروسات الغدة الدرقية المرتبطة بالهرمونات (AAV). لذا، فإن البحث عن فيروسات غدائية مرتبطة بالهرمونات (AAV) مُحسّنة، وربما نواقل أخرى غير فيروسات الغدة الدرقية المرتبطة بالهرمونات (AAV)، أمرٌ طال انتظاره.
يتعلم أكثر: ممثل DMD WarrioR التركي يشارك آراءه حول العلاج الجيني Elevidys: هل هو فعال ولماذا هو مكلف؟
ما وراء أبحاث AAV: البحث عن طرق أكثر فعالية لتوصيل الأدوية
على سبيل المثال، على الرغم من قلة اهتمام Vertex Pharmaceuticals، تُكرّس Affinia Therapeutics جهودها لنشر مركباتها المضادة للفيروسات الغدية (AAVs) على نطاق أوسع. ولتحسين استهداف الأنسجة والخلايا التي تُعدّ مواقع الفعالية المرغوبة مع تجنب مواقع السمية، يجري تصميم كبسولات. تُدمج الببتيدات القصيرة في الشيفرة الوراثية لـ AAV لإعادة هندسة AAV9. وبينما تسعى الشركة إلى ترخيص كبسولاتها لشركات التكنولوجيا الحيوية الأخرى، فإنها تتطلع أيضًا إلى العمل مع المؤسسات الجامعية وشركات الأدوية الحيوية الأخرى لزيادة سعة الحمولة.
في غضون ذلك، شكّلت نواقل فيروس الهربس البسيط-1 (HSV-1) غير المتكاثرة أساسًا لخط إنتاج الأدوية الجينية لشركة شامبون EG 427. بالمقارنة مع النواقل الفيروسية الأخرى، تحمل هذه النواقل حمولة جينية أكبر تبلغ حوالي 30 كيلو بايت. وقد حافظت حتى الآن على مستوى أمان عالٍ بفضل اكتشاف قدرتها على تثبيط الاستجابات المناعية.
نعتقد أن هذه الاستراتيجية تُقدم بديلاً أثبت سلامته السريرية سابقًا، ويتيح إعادة تحديد الجرعات، ويُسهّل توسيع نطاق الإنتاج اقتصاديًا، ويتمتع بسعة حمولة أكبر بستة أضعاف على الأقل من لقاح AAV. وقد ثبت علميًا أن النواقل القائمة على فيروس الهربس البسيط قابلة لإعادة تحديد الجرعات بأمان من قِبل شركات أخرى، وأبرزها لقاح Krystal Bio، كما أشار شامبون.
نظراً لأن مفوض اللجنة FDA، مارتي ماكاري، أعلن في أبريل عن جهود لتسريع الموافقات على أدوية الأمراض النادرة - والتي يستخدم الكثير منها علاجات جينية على أي حال - فمن غير المرجح أن يُبطئ ذلك أبحاث العلاج الجيني بشكل عام، مع استمرار البحث عن بدائل لفيروسات الغدّة النخامية (AAVs) الحالية. ومع ذلك، علينا أن ننتظر لنرى إلى أين يتجه قطاع توصيل الأدوية في السنوات القادمة.
اكتشف المزيد: قد يكون من الممكن استخدام الديستروفين كامل الطول لعلاج مرض دوشين العضلي
