علاجات تخطي إكسون 51 لدوشين هي علاجات مبتكرة تهدف إلى معالجة الطفرة الجينية المسؤولة عن ضمور دوشين العضلي (DMD). من خلال تخطي إكسون 51 في جين الديستروفين، تساعد هذه العلاجات على إنتاج نسخة أقصر وأكثر فعالية من بروتين الديستروفين، مما قد يبطئ تطور المرض ويحسن نوعية حياة المرضى. يمنح هذا النهج المتطور الأمل لمرضى ضمور دوشين العضلي، حيث يركز على تحسين وظيفة العضلات وإطالة القدرة على الحركة.
جدول المحتويات
حول دوشين
ضمور دوشين العضلي (DMD) هو اضطراب وراثي حاد يصيب الأولاد بشكل رئيسي، ويؤدي إلى ضعف عضلي تدريجي، وفقدان للحركة، وفي النهاية إلى مضاعفات تنفسية وقلبية. يحدث ضمور دوشين العضلي نتيجة طفرات في جين DMD، المسؤول عن ترميز الديستروفين، وهو بروتين أساسي يُثبّت أغشية الخلايا العضلية. بدون الديستروفين، تكون ألياف العضلات أكثر عرضة للتلف أثناء الانقباض، مما يؤدي إلى ضمور العضلات والأعراض المميزة لضمور دوشين العضلي.
علاجات تخطي إكسون 51
الطفرة الجينية الرئيسية في دوشين هي حذف إكسونات محددة في جين دوشين، مما يُعطل إنتاج الديستروفين الوظيفي. أحد أساليب علاج دوشين هو تخطي الإكسونات، وهي استراتيجية علاجية تهدف إلى تجاوز الأجزاء المعيبة من الجين للسماح بإنتاج بروتين ديستروفين مُبتور ولكنه غير وظيفي جزئيًا. يُعد تخطي الإكسون 51 أحد أكثر علاجات تخطي الإكسونات دراسة، مما يمنح الأمل لمجموعة فرعية كبيرة من مرضى دوشين.ما هو تخطي الإكسون؟)
ما هو تخطي إكسون 51؟
يتكون جين DMD من 79 إكسونًا، وعادةً ما تتضمن الطفرات في هذا الجين حذف إكسونات محددة. عادةً ما تؤدي هذه الحذفات إلى انزياح إطار يمنع إنتاج الديستروفين. يتضمن تخطي الإكسون 51 استخدام أوليجونوكليوتيدات مضادة للمعنى (ASOs) لإخفاء الإكسون المتحور وتعزيز "تخطيه" أثناء عملية ربط الحمض النووي الريبوزي (RNA). بتخطي الإكسون 51، يمكن ربط الإكسونات اللاحقة معًا، مما يُعيد إطار القراءة ويسمح بإنتاج شكل أقصر ولكنه فعال من الديستروفين.
تهدف هذه الاستراتيجية إلى استعادة بروتين الديستروفين الوظيفي الذي يمكنه التعويض إلى حد ما عن نقص الديستروفين الطبيعي، مما قد يقلل من تطور المرض ويحسن وظيفة العضلات لدى المرضى الذين لديهم حذف قابل لتخطي الإكسون 51. (اقرأ المزيد: ما هو حذف الإكسون في دوشين؟)
علاجات تخطي الإكسون 51 المعتمدة من FDA
EXONDYS 51 (eteplirsen)
إكسونديس ٥١ (إيتيبليرسين) هو أول علاج معتمد لضمور دوشين العضلي باستخدام جين FDA، وهو مخصص للمرضى الذين لديهم طفرة جينية مؤكدة في جين الديستروفين، ويمكن علاجه بتخطي الإكسون ٥١. في بعض المرضى، يساعد هذا العلاج الجسم على إنتاج شكل أقصر من بروتين الديستروفين. (للمزيد من المعلومات: Eteplirsen)
لم تتم الموافقة على EXONDYS 51 (eteplirsen) من قبل وكالة الأدوية الأوروبية.EMA)
ما هي عمليات الحذف التي يمكن تخطيها في Exon 51؟
صُمم تخطي الإكسون 51 خصيصًا للمرضى الذين يعانون من حذف في إكسونات جين دوشين (DMD)، والذي يُمكنك رؤيته أدناه. هذه الحذفات قابلة لتخطي الإكسون 51، إذ يُعيد تخطي هذا الإكسون إطار قراءة الجين، مما يُؤدي إلى إنتاج بروتين ديستروفين مُختصر ولكنه فعال.
أظهرت الأبحاث أن نسبة كبيرة من مرضى دوشين (حوالي 13-15%) لديهم حذف قابل لتخطي الإكسون 51. عادةً ما يؤثر هذا الحذف على جزء أساسي من جين دوشين، مما يؤدي إلى فقدان وظيفة الديستروفين. بتخطي الإكسون 51، يمكن لهؤلاء المرضى إنتاج شكل معدّل من الديستروفين، والذي قد يحافظ على سلامة العضلات، ويبطئ تطور المرض، ويحسّن نوعية الحياة.
من المهم ملاحظة أن تخطي الإكسون 51 فعال فقط في حالات طفرات جينية معينة، ويجب على المرضى الخضوع لاختبارات جينية لتحديد مدى ملاءمتهم للعلاجات القائمة على الإكسون 51. وقد سهّلت تقنيات تسلسل الجيل التالي (NGS) وتسلسل الجينات تحديد هذه الحذفات وتقييم مدى ملاءمتها لعلاجات تخطي الإكسون.
التجارب السريرية لعلاجات تخطي إكسون 51
رغم أن علاجات تخطي الإكسون 51 تُمثل تقدمًا ملحوظًا في علاج دوشين، إلا أن العديد من التحديات لا تزال قائمة. لا تزال فعالية علاجات تخطي الإكسون من حيث فوائدها طويلة الأمد وتحسيناتها الوظيفية قيد الدراسة. إضافةً إلى ذلك، يُشكل تباين استجابة المريض - بما في ذلك مدى إنتاج الديستروفين وكيفية ترجمته إلى تحسينات وظيفية - تحديًا مستمرًا.
وفيما يلي الدراسات الواعدة لتخطي الإكسون 51:
Dyne Therapeutics – DYNE-251
DYNE-251 هو علاج تجريبي يتم تقييمه في المرحلة 1/2 من التجربة السريرية العالمية DELIVER للأشخاص الذين يعيشون مع DMD والذين يمكن تخطي الإكسون 51. (اقرأ المزيد: داين-251)
PepGen – PGN-EDO51
CONNECT1-EDO51 هي تجربة مفتوحة الجرعة متعددة الجرعات من المرحلة الثانية، تُجرى في كندا. وقد سجلت CONNECT1 مجموعتين من الفتيان والشباب المصابين بمرض دوشين العضلي، والذين يُحتمل أن يتأثروا بتخطي الإكسون 51. وتشمل نقاط النهاية السلامة والتحمل، وإنتاج الديستروفين، وتخطي الإكسون، وتركيز الأنسجة العضلية. (اقرأ المزيد: بي جي ان-ايدو51)
جامعة جياو تونغ – 051 جنيهًا مصريًا
أعلنت كلية الطب بجامعة شنغهاي جياو تونغ عن تجربة سريرية لتقييم سلامة وتحمل وفعالية حقنة وريدية واحدة من LE051 في المرضى المصابين بمرض دوشين العضلي القابلين لتخطي الإكسون 51. (اقرأ المزيد: LE051)
شركة بيومارين للأدوية – BMN 351
BMN 351 هو الجيل الجديد من علاجات قليل النوكليوتيدات المضادة للاتجاه (ASO) للأولاد المصابين بضمور العضلات الدوشيني القابل للتأثر بالإكسون 51. تؤثر قليلات النوكليوتيدات المضادة للاتجاه على كيفية إنتاج الخلايا لبروتينات معينة، وتُستخدم لعلاج أنواع مختلفة من الأمراض الوراثية. BMN 351 دواء قيد البحث، مما يعني أنه لم يثبت أمانه وفعاليته على البشر، ولم يُعتمد للاستخدام خارج نطاق التجارب السريرية. (اقرأ المزيد: بي إم إن 351)
Entrada Therapeutics – ENTR-601-51
ENTR-601-51، وهو علاج تجريبي محتمل لعلاج مرضى دوشين الذين يعانون من تخطي الإكسون 51، قيد التقييم حاليًا لإمكانية استعادة إطار قراءة mRNA والسماح بترجمة بروتين الديستروفين الذي أصبح أقصر قليلًا ولكنه لا يزال فعالًا. (اقرأ المزيد: ENTR-601-51)
خاتمة
تُمثل علاجات تخطي الإكسون 51 نهجًا علاجيًا واعدًا لضمور العضلات الدوشيني، مما يمنح الأمل للمرضى الذين يعانون من طفرات محددة قابلة لهذه التقنية. وبينما لا تزال الفوائد الوظيفية طويلة المدى قيد البحث، تُمثل علاجات تخطي الإكسون 51 خطوةً مهمةً نحو مكافحة ضمور العضلات الدوشيني.
إن الاستمرار في البحث والتجارب السريرية طويلة الأمد والمزيد من التقدم في الاختبارات الجينية والطب الشخصي سيكون أمرًا بالغ الأهمية في تحسين هذه العلاجات وتوسيع نطاق استخدامها لمزيد من مرضى دوشين في المستقبل.
يتعلم أكثر: علاج مرض دوشين (قائمة بجميع الأبحاث)
