يلعب الديستروفين الدقيق والديستروفين الكامل دورًا محوريًا في علاج ضمور دوشين العضلي (DMD)، وهو اضطراب وراثي يُسبب ضعفًا عضليًا تدريجيًا. وبينما يُعد الديستروفين الكامل البروتين المفقود لدى المصابين بضمور دوشين العضلي، يبرز العلاج بالديستروفين الدقيق كبديل واعد، يُقدم فوائد محتملة للمصابين بهذه الحالة.
مع 79 إكسونًا - وهي أجزاء من الحمض النووي تُزوّد الخلية بالتعليمات اللازمة لتكوين البروتين - يُعدّ جين الديستروفين أكبر جين في الجسم. حاليًا، ليس من الممكن نقل جين الديستروفين كاملًا إلى الخلية نظرًا لحجمه وصغر حجم النواقل المستخدمة لنقل الجينات المُحوَّرة إلى الخلايا. ولإنتاج بروتين أقصر وظيفيًا، ابتكر الباحثون جينات ديستروفين مُحوَّرة دقيقة تحافظ على المعلومات الجينية الأساسية. - اقرأ المزيد: جين الديستروفين: وظيفته، واضطراباته، والتطورات العلاجية
جدول المحتويات
آلية عمل ميكرو ديستروفين
تؤدي طفرة جين الديستروفين، المُسببة لضمور دوشين العضلي، إلى ضعف أو انعدام تخليق بروتين الديستروفين الوظيفي. يُعدّ توفير نسخة وظيفية من جين الديستروفين لخلايا العضلات لبدء إنتاجه أحد العلاجات المُحتملة لضمور دوشين. هذا هو المفهوم الذي يقوم عليه استخدام مُنتج علاج جيني لاستبدال الخلايا.
من الممكن بدء إنتاج البروتين المفقود بإدخال جين منقول، وهو تعليمات من الحمض النووي للجسم لتصنيع بروتين. يُتوقع أن يتاح لمرضى دوشين، ممن لديهم مجموعة واسعة من المتغيرات الجينية، خيار العلاج الجيني باستخدام ميكرو ديستروفين، لأنه يحل محل الجين بدلًا من تصحيح الخلل الجيني.
جينات مايكرو ديستروفين المتحولة
إن صغر حجم الناقل، أو الناقل، اللازم لإيصال الجين المنقول إلى الخلايا، لا يسمح بتعبئة جين الديستروفين كاملاً، اللازم لإنتاج بروتين ديستروفين كامل الطول، يُمثل عائقاً كبيراً أمام تقنيات استبدال الجينات الحالية. ونتيجةً لذلك، طوّر الباحثون ما يُعرف بجينات الديستروفين الدقيقة المنقول. تُوجّه هذه الجينات الخلايا لإنتاج شكل مُختصر ولكنه فعال من البروتين.
ميكرو ديستروفين في ضمور العضلات بيكر
كانت بروتينات الديستروفين الوظيفية، وإن كانت مُقتطعة، التي لوحظت لدى بعض مرضى ضمور بيكر العضلي مصدر إلهام لاختراع هذه الديستروفينات الدقيقة. من الصعب مقارنة مرضى دوشين الذين يتلقون استبدالًا جينيًا ببروتين ديستروفين دقيق، بمرضى بيكر، على الرغم من أن هذه البروتينات الدقيقة تُشبه البروتينات المُنتجة لدى بعض مرضى بيكر. ويرجع ذلك إلى أن هؤلاء الأفراد يُنتجون هذه البروتينات في جميع خلايا عضلاتهم منذ الولادة. من غير المُرجح أن يستفيد مرضى بيكر من العلاج الجيني باستخدام الديستروفين الدقيق أو أن يكونوا مُلائمين له، لأنهم عادةً ما يُنتجون ديستروفينًا صغيرًا شبه وظيفي بمفردهم. - اقرأ المزيد: ما هي الاختلافات بين DMD و BMD؟
تحديات مايكرو ديستروفين
هناك صعوبات جديدة ناجمة عن تقصير البروتين. على سبيل المثال، تتطلب هذه الديستروفينات الدقيقة استبعاد العديد من الإكسونات التي تُعدّ جزءًا من جين الديستروفين. إحدى الوظائف الحيوية العديدة لبروتين الديستروفين في الجسم هي تثبيت غشاء الخلايا العضلية. تُسهم التفاعلات بين بروتين الديستروفين وعدد من البروتينات المفيدة الأخرى على غشاء الخلايا العضلية في تثبيت الغشاء.
في نهاية المطاف، ستختفي أجزاء معينة من جين الديستروفين، التي تتفاعل مع بروتينات أخرى، من جين الديستروفين المُحوَّر، على الرغم من جهود الباحثين الحثيثة لاختيار الأجزاء المُضمَّنة. لذا، لن يكون وجود بروتين الديستروفين المُحوَّر بنفس فائدة وجود بروتين الديستروفين كامل الطول، ولكنه سيظل على الأرجح أفضل من عدم وجود ديستروفين على الإطلاق.
إجابات غير معروفة حول ميكرو ديستروفين
من غير المعروف بعدُ مدة استمرار خلايا العضلات في إنتاج الميكرو ديستروفين، أو قدرة الخلايا المُعدّلة وراثيًا على التحمل، فيما يتعلق باستبدال جين الميكرو ديستروفين. لا يتضمن الحمض النووي للفرد الجين المُعدّل وراثيًا.
لقد تم إجراء أبحاث على الحيوانات، ولكن من أجل تحديد المدة التي يظل فيها الجين المنقول في الخلايا، يتعين علينا تقييم قدرته على التحمل بمرور الوقت عند البشر.
هناك عدة عوامل قد تؤثر على المتانة. على سبيل المثال، قد يؤدي التخفيف إلى فقدان الجينات المنقولة. مع تقدم الشخص في السن، يكتسب جسمه عضلات أكثر مما كان عليه في شبابه. قد لا يكون الجين أو البروتين المتحول للديستروفين موجودًا في خلايا العضلات حديثة التكوين، مما قد يجعلها تتصرف مثل العضلات الضمورية الطبيعية.
قد تُشكل إصابة العضلات عائقًا آخر أمام المتانة. فقد تُفقد الخلايا الحاملة لجين مُحوَّر من الميكرو ديستروفين نتيجةً للنشاط البدني الذي يُرهق العضلات أو يُلحق بها الضرر. ويعتمد فهم المتانة وتحديد ما إذا كان من الضروري إعادة الجرعة ومتى يكون ذلك ضروريًا على مراقبة المرضى الذين خضعوا لاستبدال جين الميكرو ديستروفين.
مشكلة الوصول إلى جميع الخلايا
من المهم أيضًا تذكر أن الميكروديستروفين لا يُنتج إلا بواسطة خلايا العضلات الحية التي تحمل الجين المُحوَّر. هذا يعني أن الجين المُحوَّر لن يُساعد أي نسيج عضلي استُبدِل بالتليف أو الدهون. سيُكتشف ما إذا كان هناك وقت مثالي لتطبيق تقنية استبدال الجينات هذه تحديدًا مع تزايد عدد المرضى في مراحل مختلفة من المرض الذين يتلقون العلاج الجيني بالميكروديستوفين.
العلاقة بين ميكرو ديستروفين وCK وAST وALT
هل يعمل العلاج الجيني باستخدام مايكرو ديستروفين على خفض مستويات CK وAST وALT إلى المستويات الطبيعية؟ أظهرت نتائج المرحلة الثالثة من تجربة EMBARK العشوائية على عقار ديلاندستروجين موكسيبارفوفيك (Elevidys) أن إنزيمات CK وALT وAST لم تنخفض إلى المستويات الطبيعية المقبولة. - اقرأ المزيد: تجربة EMBARK العشوائية للمرحلة الثالثة
