{"id":5404,"date":"2025-12-27T16:26:26","date_gmt":"2025-12-27T13:26:26","guid":{"rendered":"https:\/\/dmdwarrior.com\/?p=5404"},"modified":"2025-12-27T17:01:50","modified_gmt":"2025-12-27T14:01:50","slug":"one-time-gene-therapies-or-exon-skipping-therapies-which-may-be-better-for-duchenne-muscular-dystrophy-dmd-today","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/one-time-gene-therapies-or-exon-skipping-therapies-which-may-be-better-for-duchenne-muscular-dystrophy-dmd-today\/","title":{"rendered":"\u2018Terapias gen\u00e9ticas de dose \u00fanica ou terapias de exclus\u00e3o de \u00e9xons: qual pode ser a melhor op\u00e7\u00e3o para a doen\u00e7a de Duchenne atualmente?"},"content":{"rendered":"<p class=\"wp-block-paragraph\">O salto de \u00e9xon \u00e9 uma das principais abordagens terap\u00eauticas para a distrofia muscular de Duchenne (DMD), uma doen\u00e7a progressiva de atrofia muscular causada por variantes patog\u00eanicas no gene DMD que normalmente interrompem a estrutura de leitura da tradu\u00e7\u00e3o. Essa abordagem visa modular o splicing do pr\u00e9-mRNA do DMD para reformular o transcrito e gerar uma prote\u00edna quase-distrofina com dele\u00e7\u00e3o interna, mas parcialmente funcional. <strong>Saber mais<\/strong>: <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/what-is-exon-skipping-and-how-does-it-work\/\" target=\"_blank\" data-type=\"post\" data-id=\"1445\" rel=\"noreferrer noopener\">O que \u00e9 salto de exon?<\/a><\/p>\n\n\n\n<div class=\"wp-block-rank-math-toc-block\" id=\"rank-math-toc\"><h2>\u00cdndice<\/h2><nav><ul><li><a href=\"#fda-approved-exon-skipping-therapies-clinical-efficacy-is-quite-limited\">A efic\u00e1cia cl\u00ednica das terapias de exclus\u00e3o de \u00e9xons aprovadas pelo FDA \u00e9 muito limitada.<\/a><\/li><li><a href=\"#in-individuals-affected-by-dmd-initiating-exon-skipping-therapies-early-increases-their-effectiveness\">Em indiv\u00edduos afetados por DMD, iniciar terapias de exclus\u00e3o de \u00e9xons precocemente aumenta sua efic\u00e1cia.<\/a><\/li><li><a href=\"#fda-approved-dmd-therapies-have-limited-effectiveness-and-are-very-expensive\">As terapias para DMD aprovadas pelo FDA t\u00eam efic\u00e1cia limitada e s\u00e3o muito caras.<\/a><\/li><li><a href=\"#what-is-the-difference-between-pm-os-and-ppm-os\">Qual a diferen\u00e7a entre PMOs e PPMOs?<\/a><\/li><li><a href=\"#what-is-an-mdx-mouse-and-what-are-its-features\">O que \u00e9 um rato MDX e quais s\u00e3o as suas caracter\u00edsticas?<\/a><\/li><li><a href=\"#efficacy-of-dystrophin-restoration-therapies\">Efic\u00e1cia das terapias de restaura\u00e7\u00e3o da distrofina<\/a><ul><li><a href=\"#the-total-amount-of-dystrophin-restored\">A quantidade total de distrofina restaurada.<\/a><\/li><li><a href=\"#the-quality-of-dystrophin-restored\">A qualidade da distrofina foi restaurada.<\/a><\/li><li><a href=\"#correct-localization-of-dystrophin-at-the-sarcolemma\">Localiza\u00e7\u00e3o correta da distrofina no sarcolema.<\/a><\/li><li><a href=\"#optimal-timing-for-initiation-of-treatment\">Momento ideal para o in\u00edcio do tratamento.<\/a><\/li><\/ul><\/li><li><a href=\"#exon-skipping-therapies-may-also-be-implemented-as-part-of-a-combination-therapy\">As terapias de exclus\u00e3o de \u00e9xons tamb\u00e9m podem ser implementadas como parte de uma terapia combinada.<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"fda-approved-exon-skipping-therapies-clinical-efficacy-is-quite-limited\">A efic\u00e1cia cl\u00ednica das terapias de exclus\u00e3o de \u00e9xons aprovadas pelo FDA \u00e9 muito limitada.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>O estudo mencionou quatro terapias de exclus\u00e3o de \u00e9xons aprovadas pelo FDA e afirmou claramente que sua efic\u00e1cia cl\u00ednica \u00e9 bastante limitada.<\/strong> Para investigar como o momento do tratamento afeta os resultados do salto de \u00e9xon, este estudo cient\u00edfico envolveu a inje\u00e7\u00e3o de conjugados de oligonucleot\u00eddeo morfolino fosforodiamidato pept\u00eddico (PPMO) para salto de \u00e9xon em camundongos mdx deficientes em distrofina, a partir dos est\u00e1gios adulto (12 semanas) ou idoso (75 semanas), e a coleta de tecido muscular tibial anterior para an\u00e1lises bioqu\u00edmicas e transcript\u00f4micas.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"in-individuals-affected-by-dmd-initiating-exon-skipping-therapies-early-increases-their-effectiveness\">Em indiv\u00edduos afetados por DMD, iniciar terapias de exclus\u00e3o de \u00e9xons precocemente aumenta sua efic\u00e1cia.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>A m\u00e9dia de splicing alternativo do \u00e9xon 23 do gene Dmd foi de 79% em adultos e 44% em camundongos mdx idosos tratados com PPMO, enquanto a restaura\u00e7\u00e3o da prote\u00edna distrofina foi de 35% e 8%, respectivamente. As melhorias histopatol\u00f3gicas foram evidentes apenas nos camundongos adultos tratados.<\/strong> O tratamento com PPMO em camundongos mdx adultos induziu uma ampla mudan\u00e7a transcript\u00f4mica em dire\u00e7\u00e3o a uma assinatura do tipo selvagem, enquanto o tratamento em camundongos idosos resultou em altera\u00e7\u00f5es insignificantes na express\u00e3o g\u00eanica, indicando que a interven\u00e7\u00e3o tardia \u00e9 ineficaz para reverter as patologias associadas \u00e0 doen\u00e7a, apesar da restaura\u00e7\u00e3o de baixo n\u00edvel da distrofina. O desequil\u00edbrio transcricional da distrofina foi corrigido apenas em camundongos mdx tratados na fase adulta. O aumento da express\u00e3o do microRNA miR-31-5p, que reprime a distrofina e apresentou regula\u00e7\u00e3o positiva mais acentuada no m\u00fasculo de camundongos mdx idosos, fornece uma poss\u00edvel explica\u00e7\u00e3o mecan\u00edstica. <strong>Em conclus\u00e3o, o splicing alternativo de \u00e9xons mediado por PPMO \u00e9 substancialmente mais eficaz quando iniciado em m\u00fasculos distr\u00f3ficos adultos do que em m\u00fasculos de indiv\u00edduos idosos, o que justifica a interven\u00e7\u00e3o terap\u00eautica precoce em indiv\u00edduos afetados por DMD.<\/strong> &gt;&gt; <strong>Saber mais<\/strong>: <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/04\/Duchenne-Population-Potentially-Amenable-to-Exon-Skipping-01.04.25.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Popula\u00e7\u00e3o potencial de Duchenne pass\u00edvel de salto de exon<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"fda-approved-dmd-therapies-have-limited-effectiveness-and-are-very-expensive\">As terapias para DMD aprovadas pelo FDA t\u00eam efic\u00e1cia limitada e s\u00e3o muito caras.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Nos \u00faltimos anos, houve um progresso substancial no campo das terapias experimentais para a DMD (distrofia muscular de Duchenne). Diversas estrat\u00e9gias t\u00eam sido empregadas para restaurar a distrofina. Por exemplo, o splicing alternativo mediado por oligonucleot\u00eddeos antissenso (ASO) pode ser utilizado para modular o splicing alternativo de forma a restaurar a estrutura de leitura da tradu\u00e7\u00e3o da distrofina. <strong>Quatro desses f\u00e1rmacos oligonucleot\u00eddicos antissenso receberam aprova\u00e7\u00e3o acelerada nos EUA (FDA) para o tratamento de meninos com DMD (Eteplirsen, Viltolarsen, Golodiresen e Casimersen). Embora seja uma grande conquista para a comunidade de pesquisa e pacientes com DMD, a restaura\u00e7\u00e3o da distrofina alcan\u00e7ada por esses compostos \u00e9 m\u00ednima e de benef\u00edcio cl\u00ednico question\u00e1vel.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Da mesma forma, a FDA aprovou a primeira terapia g\u00eanica para DMD (Elevidys) em 2023, apesar de n\u00e3o ter atingido seu objetivo cl\u00ednico em um ensaio de Fase 3. Al\u00e9m disso, a seguran\u00e7a da Elevidys (e das terapias g\u00eanicas baseadas em v\u00edrus adeno-associados em altas doses, em geral) tem sido questionada ap\u00f3s m\u00faltiplas mortes de pacientes. <strong>Descubra mais:<\/strong> <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/why-elevidys-was-not-approved-by-the-european-medicines-agency-ema\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Por que o Elevidys n\u00e3o foi aprovado pela Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos (EMA)?<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"what-is-the-difference-between-pm-os-and-ppm-os\">Qual a diferen\u00e7a entre PMOs e PPMOs?<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">A gera\u00e7\u00e3o atual de oligonucleot\u00eddeos antissenso (ASOs) para exclus\u00e3o de \u00e9xons \u00e9 composta inteiramente por oligonucleot\u00eddeos fosforodiamidatos morfolino (PMOs). Essa estrutura qu\u00edmica n\u00e3o ocorre na natureza e \u00e9 amplamente considerada segura. No entanto, a administra\u00e7\u00e3o de PMOs ao m\u00fasculo esquel\u00e9tico (e especialmente ao card\u00edaco) \u00e9 muito limitada, o que motivou a busca por mol\u00e9culas que auxiliem na administra\u00e7\u00e3o e possam potencializar sua atividade. Os cientistas t\u00eam explorado extensivamente o uso de PMOs conjugados a pept\u00eddeos (PPMOs) para tais fins. <strong>Os PPMOs s\u00e3o muito mais potentes do que os PMOs n\u00e3o conjugados e exibem atividade de exclus\u00e3o de \u00e9xons no tecido card\u00edaco.<\/strong> Atualmente, as PPMOs est\u00e3o sendo desenvolvidas comercialmente pelas empresas PepGen Ltd e Entrada Therapeutics. Da mesma forma, as empresas Avidity Biosciences e Dyne Therapeutics est\u00e3o desenvolvendo terapias com anticorpos anti-PMO e fragmentos PMO-FAb para DMD. <strong>Ler mais<\/strong>:&nbsp;<a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/next-generation-exon-skipping-therapies-for-duchenne-muscular-dystrophy\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Terapias de salto de exon de \u00faltima gera\u00e7\u00e3o<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"what-is-an-mdx-mouse-and-what-are-its-features\">O que \u00e9 um rato MDX e quais s\u00e3o as suas caracter\u00edsticas?<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>O camundongo mdx \u00e9 o modelo murino mais comumente usado para DMD, que possui um c\u00f3don de termina\u00e7\u00e3o prematura no \u00e9xon 23 do gene Dmd, cuja omiss\u00e3o resulta em uma distrofia muscular ligada ao cromossomo X que exibe alguns aspectos da patologia da DMD.<\/strong> Neste estudo, os cientistas realizaram anteriormente uma variedade de an\u00e1lises \u00f4micas neste rato, com foco nos efeitos das terapias de restaura\u00e7\u00e3o da distrofina, incluindo express\u00e3o g\u00eanica\/microarray de microRNA, RNA-Seq de pequenos RNAs e prote\u00f4mica baseada em espectrometria de massa de alta resolu\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"efficacy-of-dystrophin-restoration-therapies\">Efic\u00e1cia das terapias de restaura\u00e7\u00e3o da distrofina<\/h2>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"the-total-amount-of-dystrophin-restored\">A quantidade total de distrofina restaurada.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">\u00c9 amplamente aceito que quanto mais distrofina puder ser restaurada, melhor. Diversas evid\u00eancias sugerem que n\u00edveis de distrofina saud\u00e1vel em torno de 10% representam um limiar razo\u00e1vel para benef\u00edcio terap\u00eautico.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"the-quality-of-dystrophin-restored\">A qualidade da distrofina foi restaurada.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">A corre\u00e7\u00e3o do splicing por exclus\u00e3o de \u00e9xons e as terapias g\u00eanicas com microdistrofina dependem da gera\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas quase-distrofina com dele\u00e7\u00f5es internas, semelhantes \u00e0s encontradas em alguns pacientes com distrofia muscular de Becker e associadas a patologia leve. <strong>No entanto, \u00e9 improv\u00e1vel que essas pseudodistrofinas compensem totalmente a perda da prote\u00edna distrofina completa. H\u00e1 um crescente reconhecimento de que as distrofinas completas s\u00e3o desej\u00e1veis, o que representa um desafio, visto que o tamanho da ORF da distrofina (~11 kb) excede a capacidade de empacotamento dos vetores AAV (~4,6 kb).<\/strong> A restaura\u00e7\u00e3o da distrofina de comprimento total foi demonstrada em participantes de ensaios cl\u00ednicos humanos tratados com terapia de exclus\u00e3o de \u00e9xon para tratar a duplica\u00e7\u00e3o do \u00e9xon 2 da DMD. Al\u00e9m disso, existem v\u00e1rios outros esfor\u00e7os para desenvolver estrat\u00e9gias de administra\u00e7\u00e3o de distrofina de comprimento total usando abordagens de vetor dividido ou vetores com maior capacidade de empacotamento.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"correct-localization-of-dystrophin-at-the-sarcolemma\">Localiza\u00e7\u00e3o correta da distrofina no sarcolema.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Este estudo demonstrou que a distribui\u00e7\u00e3o uniforme da prote\u00edna distrofina ao longo do sarcolema dentro de uma miofibra \u00e9 um importante determinante do sucesso terap\u00eautico. Notavelmente, o tratamento com conjugados de PPMO para o salto de \u00e9xons induziu um padr\u00e3o uniforme de cobertura de distrofina no sarcolema (mesmo em baixas doses), enquanto a dele\u00e7\u00e3o de \u00e9xons mediada por CRISPR-Cas9 resultou em um padr\u00e3o irregular de distribui\u00e7\u00e3o da distrofina. Esta \u00e9 uma observa\u00e7\u00e3o importante, visto que a cobertura incompleta de distrofina no sarcolema provavelmente ser\u00e1 insuficiente para impedir a renova\u00e7\u00e3o da miofibra e corrigir a patologia da doen\u00e7a.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"optimal-timing-for-initiation-of-treatment\">Momento ideal para o in\u00edcio do tratamento.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">O in\u00edcio precoce de terapias de restaura\u00e7\u00e3o da distrofina pode ser ben\u00e9fico para prevenir ou retardar a degenera\u00e7\u00e3o patol\u00f3gica do m\u00fasculo. <strong>No entanto, para terapias de aplica\u00e7\u00e3o \u00fanica, como a terapia g\u00eanica com microdistrofina ou a corre\u00e7\u00e3o g\u00eanica mediada por CRISPR-Cas9, o n\u00famero de n\u00facleos corrigidos ser\u00e1 progressivamente dilu\u00eddo \u00e0 medida que mion\u00facleos n\u00e3o corrigidos forem adicionados \u00e0s miofibras como consequ\u00eancia do crescimento e da regenera\u00e7\u00e3o.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Neste estudo, os cientistas avaliaram a efic\u00e1cia do splicing alternativo de \u00e9xons utilizando conjugados de oligonucleot\u00eddeos antisense PPMO quando o tratamento foi iniciado nas fases adulta e idosa. <strong>Esses dados corroboram a ideia de que o tratamento precoce pode ser ben\u00e9fico no tratamento da DMD.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"exon-skipping-therapies-may-also-be-implemented-as-part-of-a-combination-therapy\">As terapias de exclus\u00e3o de \u00e9xons tamb\u00e9m podem ser implementadas como parte de uma terapia combinada.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>A terapia de exclus\u00e3o de \u00e9xons poderia ser iniciada em meninos jovens com DMD (distrofia muscular de Duchenne) com o objetivo de manter a fun\u00e7\u00e3o muscular at\u00e9 uma idade em que o tratamento com terapia g\u00eanica seja seguro e apropriado.<\/strong> De fato, evid\u00eancias pr\u00e9-cl\u00ednicas apoiam um efeito sin\u00e9rgico da combina\u00e7\u00e3o do splicing alternativo mediado por PMO com o splicing alternativo mediado por AAV-U7 ou com a terapia g\u00eanica com AAV-microdistrofina. Este estudo contribui para o debate sobre o momento apropriado para iniciar a terapia de splicing alternativo em pacientes com DMD. <strong>As evid\u00eancias dos dados pr\u00e9-cl\u00ednicos apresentados neste estudo apoiam a ideia de iniciar a terapia de exclus\u00e3o de \u00e9xons em idade precoce, antes do estabelecimento de patologias teciduais avan\u00e7adas.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Continue lendo:<\/strong> <a href=\"https:\/\/www.biorxiv.org\/content\/10.64898\/2025.12.23.696144v1.full.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">O momento certo \u00e9 crucial: a terapia de exclus\u00e3o de \u00e9xons \u00e9 mais eficaz quando iniciada precocemente em um modelo murino de distrofia muscular de Duchenne.<\/a><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Exon skipping is a leading therapeutic approach for Duchenne muscular dystrophy (DMD), aprogressive muscle wasting disorder caused by pathogenic variants in the DMD gene that typically disrupt the translation reading frame. 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