Al\u00e9m da pesquisa AAV: buscando maneiras mais eficazes de administrar medicamentos<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n\n\n\nHist\u00f3ria da terapia gen\u00e9tica baseada em AAV<\/h2>\n\n\n\n
Por n\u00e3o possu\u00edrem o revestimento externo t\u00edpico de um v\u00edrus, os AAVs s\u00e3o frequentemente chamados de v\u00edrus nus ou v\u00edrus sem envelope. Em vez disso, eles possuem um caps\u00eddeo, que \u00e9 uma c\u00e1psula proteica que envolve o DNA do v\u00edrus.<\/p>\n\n\n\n
Em 1965, enquanto preparavam prepara\u00e7\u00f5es de adenov\u00edrus, cientistas fizeram a descoberta relativamente n\u00e3o intencional desses v\u00edrus. O conceito de engenharia de AAVs para administrar medicamentos surgiu devido ao DNA viral encapsulado. Um vetor de AAV foi inicialmente utilizado em um paciente com fibrose c\u00edstica, uma condi\u00e7\u00e3o heredit\u00e1ria que resulta no ac\u00famulo de muco no corpo, trinta anos ap\u00f3s sua descoberta.<\/p>\n\n\n\n
Em 2012, a Uni\u00e3o Europeia (UE) aprovou o Glybera, a primeira terapia gen\u00e9tica j\u00e1 aprovada. No Glybera, o gene foi introduzido por meio de um vetor AAV para tratar a defici\u00eancia heredit\u00e1ria de lipoprote\u00edna lipase, uma doen\u00e7a gen\u00e9tica rara na qual o corpo apresenta defici\u00eancia de uma enzima que decomp\u00f5e os lip\u00eddios sangu\u00edneos. Cinco anos depois, no entanto, o entusiasmo em torno da terapia foi frustrado quando seu criador, a UniQure, a retirou do mercado devido aos altos custos e \u00e0 baixa demanda.<\/p>\n\n\n\n
No entanto, sua aprova\u00e7\u00e3o regulat\u00f3ria possibilitou o lan\u00e7amento no mercado de outras terapias gen\u00e9ticas para AAV \u2014 muitas delas curativas. Entre elas, est\u00e3o o Elevidys para a distrofia muscular de Duchenne (DMD), doen\u00e7a que causa perda muscular; o Luxturna para a amaurose cong\u00eanita de Leber, uma doen\u00e7a ocular heredit\u00e1ria rara; o Zolgensma para atrofia muscular espinhal, uma doen\u00e7a neurodegenerativa que afeta a medula espinhal; e o Hemgenix e o Roctavian para as raras doen\u00e7as sangu\u00edneas hemofilia B e A, respectivamente.<\/p>\n\n\n\n
Vertex rompe parcerias com Affinia Therapeutics e Tevard Biosciences<\/h2>\n\n\n\n
Mas parece que os tratamentos com genes AAV podem ter tido seu momento. Em um acordo de $1,6 bilh\u00e3o com a Affinia em 2020, a Vertex havia prometido encontrar AAVs para tratar melhor a DMD e a fibrose c\u00edstica. No entanto, a Affinia informou \u00e0 Endpoints na semana passada que havia recuperado os direitos sobre os vetores para DMD. Em 2022, a Vertex j\u00e1 havia cedido os direitos sobre os vetores que visam a fibrose c\u00edstica.<\/p>\n\n\n\n
Entre outras coisas, o Tevard foi informado no final do ano passado que a Vertex estava se retirando do contrato com a DMD. Al\u00e9m disso, recuperou os direitos do seu programa de tRNA neste m\u00eas. Enquanto o grupo se prepara para entregar seus dados para fundamentar sua terapia com tRNA no congresso da Sociedade Americana de Terapia Gen\u00e9tica e Celular (ASGCT) em Nova Orleans esta semana, o Tevard est\u00e1 otimista com o programa.<\/p>\n\n\n\n
Riscos das terapias gen\u00e9ticas baseadas em AAV<\/h2>\n\n\n\n
Grandes empresas farmac\u00eauticas est\u00e3o se aposentando da pesquisa e desenvolvimento (P&D) de AAV, o que inclui a sa\u00edda da Vertex do mercado. H\u00e1 dois anos, a multinacional farmac\u00eautica japonesa Takeda encerrou sua pesquisa pr\u00e9-cl\u00ednica para tratamentos gen\u00e9ticos de AAV. Embora pouco se soubesse na \u00e9poca, previa-se que suas alian\u00e7as espec\u00edficas para AAV com a Codexis, sediada na Calif\u00f3rnia, e a Selecta Biosciences, sediada em Massachusetts, dois dos dez acordos de terapia gen\u00e9tica assinados entre 2020 e 2022, estariam em d\u00favida.<\/p>\n\n\n\n
Para economizar dinheiro diante das crescentes preocupa\u00e7\u00f5es com a seguran\u00e7a dos AAV, a gigante farmac\u00eautica Biogen descontinuou sua pesquisa pr\u00e9-cl\u00ednica de terapia gen\u00e9tica para AAV no mesmo ano.<\/p>\n\n\n\n
O perfil de seguran\u00e7a dos vetores \u00e9 crucial para a administra\u00e7\u00e3o de medicamentos, de acordo com Philippe Chambon, fundador e CEO da empresa francesa de biotecnologia EG 427.<\/p>\n\n\n\n
\u201cAs terapias gen\u00e9ticas baseadas em AAV est\u00e3o perdendo o favor das empresas farmac\u00eauticas devido a uma s\u00e9rie de problemas que dificultam sua aplica\u00e7\u00e3o eficiente e econ\u00f4mica fora do campo das doen\u00e7as raras\u201d, afirmou Chambon. \u201cA terapia gen\u00e9tica precisa ser capaz de tratar indica\u00e7\u00f5es e doen\u00e7as cr\u00f4nicas fora do campo das doen\u00e7as raras para atingir seu pleno potencial como uma modalidade medicamentosa significativa.\u201d<\/p>\n\n\n\n
Al\u00e9m disso, Chambon afirma que superar os "principais obst\u00e1culos observados nas terapias baseadas em VAAs" \u00e9 o \u00fanico m\u00e9todo para tratar doen\u00e7as cr\u00f4nicas. Entre eles, est\u00e1 o uso de m\u00e9todos menos imunog\u00eanicos e, sempre que poss\u00edvel, locais para melhorar o perfil de seguran\u00e7a. Para produzir medicamentos redosomos e evitar o paradigma de "dose \u00fanica", que gera desafios m\u00e9dico-econ\u00f4micos e terap\u00eauticos, uma melhor tolerabilidade tamb\u00e9m \u00e9 essencial.<\/p>\n\n\n\n
Roche abandona unidade de terapia gen\u00e9tica e Pfizer descontinua Beqvez<\/h2>\n\n\n\n
Mais recentemente, a Pfizer e a Roche abandonaram a pesquisa e o desenvolvimento de AAV, com exce\u00e7\u00e3o da Takeda e da Biogen em 2023. O Beqvez, uma terapia gen\u00e9tica baseada em AAV aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para tratar hemofilia B, foi descontinuado pela Pfizer h\u00e1 um ano. Em fevereiro, a empresa mencionou a falta de interesse na terapia gen\u00e9tica para a condi\u00e7\u00e3o hemorr\u00e1gica.<\/p>\n\n\n\n
A gigante farmac\u00eautica su\u00ed\u00e7a Roche passou por uma reestrutura\u00e7\u00e3o significativa em sua divis\u00e3o de terapia gen\u00e9tica focada em AAV, a Spark Therapeutics, sediada na Filad\u00e9lfia. Mais da metade dos funcion\u00e1rios foi demitida, restando 310 que foram reintegrados \u00e0 Roche. Como a empresa declarou em mar\u00e7o que n\u00e3o havia "benef\u00edcios sin\u00e9rgicos futuros significativos" em manter a Spark, acredita-se que isso tenha sido feito para evitar perdas.<\/p>\n\n\n\n
Os AAVs s\u00e3o limitados pelos custos de fabrica\u00e7\u00e3o e pelo tamanho da carga \u00fatil<\/h2>\n\n\n\n
Segundo Chambon, a pequena capacidade de carga dos AAVs \u00e9 um dos motivos para sua demanda em decl\u00ednio. Na verdade, os AAVs podem transportar cargas muito maiores do que outros vetores virais e n\u00e3o virais, com uma capacidade de compacta\u00e7\u00e3o de aproximadamente 4,7 KB. Outros podem possuir m\u00faltiplos genes.<\/p>\n\n\n\n
Chambon afirmou que levou anos para desenvolver uma microdistrofina AAV eficaz, uma forma condensada da prote\u00edna distrofina usada em terapia g\u00eanica para DMD, e que ainda pode precisar de melhorias. "O tamanho da carga \u00fatil \u00e9 importante para alcan\u00e7ar um melhor controle da express\u00e3o terap\u00eautica do DNA e incorporar as sequ\u00eancias completas de prote\u00ednas grandes", disse Chambon. Al\u00e9m disso, combina\u00e7\u00f5es de AAV duplo e triplo est\u00e3o sendo testadas para contornar o problema do tamanho da carga \u00fatil, mas n\u00e3o s\u00e3o a solu\u00e7\u00e3o, pois exigem dosagens maiores e t\u00eam menor efici\u00eancia por natureza.<\/p>\n\n\n\n
Al\u00e9m disso, a amplia\u00e7\u00e3o \u00e9 custosa devido \u00e0 complexidade da fabrica\u00e7\u00e3o de vetores AAV, explicou Chambon. A busca por AAVs aprimorados e talvez por outros vetores al\u00e9m do AAV j\u00e1 deveria ter ocorrido h\u00e1 muito tempo.<\/p>\n\n\n\n
Saber mais: Representante turco do DMD WarrioR compartilha sua opini\u00e3o sobre a terapia gen\u00e9tica Elevidys: ela \u00e9 eficaz e por que \u00e9 cara?<\/a><\/p>\n\n\n\nAl\u00e9m da pesquisa AAV: buscando maneiras mais eficazes de administrar medicamentos<\/h2>\n\n\n\n
Por exemplo, apesar da falta de interesse do Vertex Pharmaceuticals, o Affinia Therapeutics dedica-se a tornar seus AAVs mais amplamente conhecidos. Para "atingir melhor os tecidos e c\u00e9lulas que s\u00e3o os locais desejados de efic\u00e1cia, evitando locais de toxicidade", caps\u00eddeos est\u00e3o sendo projetados. Pept\u00eddeos curtos s\u00e3o incorporados ao c\u00f3digo gen\u00e9tico do AAV para reprojetar o AAV9. \u00c0 medida que busca licenciar seus caps\u00eddeos para outras empresas de biotecnologia, tamb\u00e9m busca trabalhar com institui\u00e7\u00f5es universit\u00e1rias e outras empresas biofarmac\u00eauticas para aumentar sua capacidade de carga \u00fatil.<\/p>\n\n\n\n
Enquanto isso, vetores n\u00e3o replicativos do v\u00edrus Herpes simplex-1 (HSV-1) serviram de base para o pipeline de medicamentos gen\u00e9ticos da Chambon, a EG 427. Quando comparados a outros vetores virais, estes carregam uma carga gen\u00e9tica maior, de quase 30 kb. At\u00e9 o momento, eles mantiveram um perfil seguro, tendo tamb\u00e9m sido descobertos como capazes de suprimir respostas imunol\u00f3gicas.<\/p>\n\n\n\n
Acreditamos que esta estrat\u00e9gia oferece um substituto que j\u00e1 demonstrou seguran\u00e7a cl\u00ednica, permite a redosagem, simplifica a escala de produ\u00e7\u00e3o economicamente e tem uma capacidade de carga \u00fatil pelo menos seis vezes maior que a do AAV. Vetores baseados em HSV demonstraram cientificamente que podem ser redosados com seguran\u00e7a por outras empresas, principalmente o Krystal Bio\u201d, observou Chambon.<\/strong><\/p>\n\n\n\nConsiderando que o Comiss\u00e1rio do FDA, Marty Makary, anunciou em abril esfor\u00e7os para acelerar a aprova\u00e7\u00e3o de medicamentos para doen\u00e7as raras \u2014 muitos dos quais j\u00e1 utilizam terapias gen\u00e9ticas \u2014, \u00e9 improv\u00e1vel que isso desacelere a pesquisa em terapia gen\u00e9tica em geral, \u00e0 medida que a busca por alternativas aos AAVs existentes continua. No entanto, teremos que esperar para ver o que a ind\u00fastria de distribui\u00e7\u00e3o de medicamentos far\u00e1 nos pr\u00f3ximos anos.<\/p>\n\n\n\n
Explore mais: A distrofina de comprimento total pode ser poss\u00edvel para o tratamento da DMD<\/a><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Adeno-associated virus (AAV) vectors were once heralded as the answer to delivering gene therapies, but in recent years, their prominence has diminished. It was first hailed as having the ability to treat several hereditary illnesses, but the decline in research has already been recognized. Vertex Pharmaceuticals is the most recent biopharma to reduce its investment […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":3843,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[282],"tags":[368,359,61],"class_list":["post-3833","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-editorials","tag-aav-based-gene-therapy","tag-full-length-dystrophin","tag-gene-therapy"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3833","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3833"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3833\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/3843"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3833"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3833"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3833"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}