Au-del\u00e0 de la recherche sur les AAV : \u00e0 la recherche de moyens plus efficaces pour administrer des m\u00e9dicaments<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n\n\n\nHistoire de la th\u00e9rapie g\u00e9nique bas\u00e9e sur l'AAV<\/h2>\n\n\n\n
Comme ils ne poss\u00e8dent pas l'enveloppe externe habituelle d'un virus, les AAV sont souvent appel\u00e9s virus nus ou non envelopp\u00e9s. Ils poss\u00e8dent plut\u00f4t une capside, une enveloppe prot\u00e9ique qui entoure l'ADN du virus.<\/p>\n\n\n\n
En 1965, alors qu'ils pr\u00e9paraient des pr\u00e9parations d'ad\u00e9novirus, des scientifiques ont d\u00e9couvert ces virus de mani\u00e8re relativement involontaire. L'id\u00e9e de cr\u00e9er des AAV pour administrer des m\u00e9dicaments est n\u00e9e gr\u00e2ce \u00e0 l'encapsulation de l'ADN viral. Un vecteur AAV a \u00e9t\u00e9 initialement utilis\u00e9 chez un patient atteint de mucoviscidose, une maladie h\u00e9r\u00e9ditaire qui entra\u00eene une accumulation de mucus dans l'organisme, trente ans apr\u00e8s sa d\u00e9couverte.<\/p>\n\n\n\n
Puis, en 2012, l'Union europ\u00e9enne (UE) a approuv\u00e9 Glybera, la premi\u00e8re th\u00e9rapie g\u00e9nique jamais approuv\u00e9e. Dans Glybera, le g\u00e8ne a \u00e9t\u00e9 d\u00e9livr\u00e9 via un vecteur AAV pour traiter le d\u00e9ficit h\u00e9r\u00e9ditaire en lipoprot\u00e9ine lipase, une maladie g\u00e9n\u00e9tique rare caract\u00e9ris\u00e9e par une d\u00e9ficience de l'enzyme responsable de la d\u00e9gradation des lipides sanguins. Cinq ans plus tard, cependant, l'enthousiasme suscit\u00e9 par cette th\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 douch\u00e9 lorsque son cr\u00e9ateur, UniQure, l'a retir\u00e9e du march\u00e9 en raison de son co\u00fbt \u00e9lev\u00e9 et de la faible demande.<\/p>\n\n\n\n
Cependant, son approbation r\u00e9glementaire a permis la mise sur le march\u00e9 d'autres th\u00e9rapies g\u00e9niques AAV, dont beaucoup sont curatives. Parmi celles-ci figurent Elevidys pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie atrophiante musculaire, Luxturna pour l'amaurose cong\u00e9nitale de Leber, une maladie oculaire h\u00e9r\u00e9ditaire rare, Zolgensma pour l'amyotrophie spinale, une maladie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative affectant la moelle \u00e9pini\u00e8re, et Hemgenix et Roctavian pour les h\u00e9mophilies B et A, troubles sanguins rares, respectivement.<\/p>\n\n\n\n
Vertex rompt ses partenariats avec Affinia Therapeutics et Tevard Biosciences<\/h2>\n\n\n\n
Il semblerait cependant que les traitements g\u00e9niques AAV aient connu leur heure de gloire. Dans le cadre d'un accord de 1,6 milliard de livres sterling conclu avec Affinia en 2020, Vertex avait promis de trouver des AAV pour mieux traiter la DMD et la mucoviscidose. Cependant, Affinia a inform\u00e9 Endpoints la semaine derni\u00e8re qu'elle avait r\u00e9cup\u00e9r\u00e9 les droits sur les vecteurs DMD. En 2022, Vertex avait d\u00e9j\u00e0 renonc\u00e9 aux droits sur les vecteurs ciblant la mucoviscidose.<\/p>\n\n\n\n
Entre autres choses, Tevard a \u00e9t\u00e9 inform\u00e9 fin 2018 que Vertex se retirait du contrat DMD. De plus, l'entreprise a r\u00e9cup\u00e9r\u00e9 les droits sur son programme d'ARNt ce mois-ci. Alors que le groupe se pr\u00e9pare \u00e0 pr\u00e9senter ses donn\u00e9es pour sa th\u00e9rapie par ARNt lors du congr\u00e8s de l'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) qui se tiendra cette semaine \u00e0 La Nouvelle-Orl\u00e9ans, Tevard est optimiste quant au programme.<\/p>\n\n\n\n
Risques des th\u00e9rapies g\u00e9niques bas\u00e9es sur les AAV<\/h2>\n\n\n\n
Les grandes entreprises pharmaceutiques se retirent de la recherche et du d\u00e9veloppement (R&D) sur les AAV, notamment Vertex. Il y a deux ans, la multinationale pharmaceutique japonaise Takeda a mis fin \u00e0 ses recherches pr\u00e9cliniques sur les traitements g\u00e9niques \u00e0 base d'AAV. Bien que peu de choses aient \u00e9t\u00e9 connues \u00e0 l'\u00e9poque, on pr\u00e9voyait que ses alliances sp\u00e9cifiques aux AAV avec les soci\u00e9t\u00e9s californiennes Codexis et Selecta Biosciences, bas\u00e9es au Massachusetts, deux des dix accords de th\u00e9rapie g\u00e9nique sign\u00e9s entre 2020 et 2022, seraient remises en question.<\/p>\n\n\n\n
Afin d'\u00e9conomiser de l'argent face aux pr\u00e9occupations croissantes en mati\u00e8re de s\u00e9curit\u00e9 des AAV, le g\u00e9ant pharmaceutique Biogen a interrompu ses recherches pr\u00e9cliniques sur la th\u00e9rapie g\u00e9nique AAV la m\u00eame ann\u00e9e.<\/p>\n\n\n\n
Le profil de s\u00e9curit\u00e9 des vecteurs est crucial pour l'administration de m\u00e9dicaments, selon Philippe Chambon, fondateur et PDG de la soci\u00e9t\u00e9 de biotechnologie fran\u00e7aise EG 427.<\/p>\n\n\n\n
\u00ab Les th\u00e9rapies g\u00e9niques bas\u00e9es sur les AAV perdent de leur popularit\u00e9 aupr\u00e8s des laboratoires pharmaceutiques en raison de plusieurs probl\u00e8mes qui entravent leur application efficace et \u00e9conomique en dehors des maladies rares \u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Chambon. \u00ab La th\u00e9rapie g\u00e9nique doit pouvoir traiter des indications et des maladies chroniques en dehors du domaine des maladies rares afin d'atteindre son plein potentiel en tant que modalit\u00e9 th\u00e9rapeutique significative. \u00bb<\/p>\n\n\n\n
Par ailleurs, Chambon affirme que surmonter les principaux obstacles rencontr\u00e9s avec les th\u00e9rapies \u00e0 base d'AAV est la seule m\u00e9thode pour traiter les maladies chroniques. Il s'agit notamment d'utiliser des m\u00e9thodes moins immunog\u00e8nes et, lorsque cela est possible, des m\u00e9thodes locales pour am\u00e9liorer le profil de s\u00e9curit\u00e9. Afin de produire des m\u00e9dicaments redosables et d'\u00e9viter le paradigme du \u00ab\u00a0one-and-done\u00a0\u00bb, qui pose des d\u00e9fis m\u00e9dico-\u00e9conomiques et th\u00e9rapeutiques, une meilleure tol\u00e9rance est \u00e9galement essentielle.<\/p>\n\n\n\n
Roche abandonne l'unit\u00e9 de th\u00e9rapie g\u00e9nique et Pfizer abandonne Beqvez<\/h2>\n\n\n\n
Plus r\u00e9cemment, Pfizer et Roche ont abandonn\u00e9 la R&D sur les AAV, \u00e0 l'exception de Takeda et Biogen en 2023. Beqvez, une th\u00e9rapie g\u00e9nique bas\u00e9e sur les AAV approuv\u00e9e par la Food and Drug Administration (FDA) am\u00e9ricaine pour le traitement de l'h\u00e9mophilie B, a \u00e9t\u00e9 abandonn\u00e9e par Pfizer il y a un an. En f\u00e9vrier, l'entreprise a \u00e9voqu\u00e9 le manque d'int\u00e9r\u00eat pour la th\u00e9rapie g\u00e9nique dans le traitement de cette maladie h\u00e9morragique.<\/p>\n\n\n\n
Le g\u00e9ant pharmaceutique suisse Roche a proc\u00e9d\u00e9 \u00e0 une restructuration importante de sa division de th\u00e9rapie g\u00e9nique Spark Therapeutics, bas\u00e9e \u00e0 Philadelphie et sp\u00e9cialis\u00e9e dans les AAV. Plus de la moiti\u00e9 des employ\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 licenci\u00e9s, laissant 310 personnes r\u00e9int\u00e9gr\u00e9es chez Roche. L'entreprise ayant d\u00e9clar\u00e9 en mars que la pr\u00e9sence de Spark n'apporterait aucun \u00ab avantage synerg\u00e9tique significatif \u00e0 l'avenir \u00bb, on pense que cette mesure visait \u00e0 \u00e9viter toute perte.<\/p>\n\n\n\n
Les AAV sont limit\u00e9s par les co\u00fbts de fabrication et la taille de la charge utile<\/h2>\n\n\n\n
Selon Chambon, la faible capacit\u00e9 de charge utile des AAV explique en partie la baisse de leur demande. Les AAV peuvent en r\u00e9alit\u00e9 transporter des charges utiles bien plus importantes que les autres vecteurs viraux et non viraux, avec une capacit\u00e9 d'emballage d'environ 4,7 kb. D'autres peuvent poss\u00e9der plusieurs g\u00e8nes.<\/p>\n\n\n\n
Chambon a d\u00e9clar\u00e9 qu'il a fallu des ann\u00e9es pour d\u00e9velopper une microdystrophine AAV efficace, une forme condens\u00e9e de la prot\u00e9ine dystrophine utilis\u00e9e en th\u00e9rapie g\u00e9nique pour la DMD, et que celle-ci pourrait encore n\u00e9cessiter des am\u00e9liorations. \u00ab La taille de la charge utile est importante pour mieux contr\u00f4ler l'expression de l'ADN th\u00e9rapeutique et int\u00e9grer les s\u00e9quences compl\u00e8tes des grandes prot\u00e9ines \u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Chambon. De plus, des combinaisons AAV doubles et triples sont envisag\u00e9es pour contourner le probl\u00e8me de la taille de la charge utile, mais elles ne constituent pas la solution, car elles n\u00e9cessitent des dosages plus importants et sont intrins\u00e8quement moins efficaces.<\/p>\n\n\n\n
De plus, la mise \u00e0 l'\u00e9chelle est co\u00fbteuse en raison de la complexit\u00e9 de la fabrication des vecteurs AAV, a expliqu\u00e9 Chambon. La recherche d'AAV am\u00e9lior\u00e9s, et peut-\u00eatre de vecteurs autres que l'AAV, est donc attendue depuis longtemps.<\/p>\n\n\n\n
Apprendre encore plus: Le repr\u00e9sentant turc de DMD WarrioR partage son point de vue sur la th\u00e9rapie g\u00e9nique Elevidys : est-elle efficace et pourquoi est-elle ch\u00e8re ?<\/a><\/p>\n\n\n\nAu-del\u00e0 de la recherche sur les AAV : \u00e0 la recherche de moyens plus efficaces pour administrer des m\u00e9dicaments<\/h2>\n\n\n\n
Par exemple, malgr\u00e9 le manque d'int\u00e9r\u00eat pour Vertex Pharmaceuticals, Affinia Therapeutics s'efforce de faire conna\u00eetre ses AAV. Afin de \u00ab\u00a0mieux cibler les tissus et les cellules qui constituent les sites d'efficacit\u00e9 souhait\u00e9s tout en \u00e9vitant les sites de toxicit\u00e9\u00a0\u00bb, des capsides sont en cours de conception. De courts peptides sont int\u00e9gr\u00e9s au code g\u00e9n\u00e9tique de l'AAV afin de remanier l'AAV9. Tout en cherchant \u00e0 conc\u00e9der des licences pour ses capsides \u00e0 d'autres soci\u00e9t\u00e9s de biotechnologie, Affinia Therapeutics envisage \u00e9galement de collaborer avec des institutions universitaires et d'autres soci\u00e9t\u00e9s biopharmaceutiques pour accro\u00eetre sa capacit\u00e9 de charge utile.<\/p>\n\n\n\n
Entre-temps, les vecteurs non r\u00e9plicatifs du virus de l'herp\u00e8s simplex-1 (HSV-1) ont servi de base au d\u00e9veloppement de m\u00e9dicaments g\u00e9n\u00e9tiques de l'activit\u00e9 EG 427 de Chambon. Compar\u00e9s \u00e0 d'autres vecteurs viraux, ils portent une charge g\u00e9n\u00e9tique plus importante, de pr\u00e8s de 30 kb. Ils ont jusqu'\u00e0 pr\u00e9sent conserv\u00e9 un profil s\u00fbr, car on a \u00e9galement d\u00e9couvert qu'ils supprimaient les r\u00e9ponses immunologiques.<\/p>\n\n\n\n
\u00ab Nous pensons que cette strat\u00e9gie offre un substitut ayant d\u00e9j\u00e0 d\u00e9montr\u00e9 sa s\u00e9curit\u00e9 clinique, permettant un redosage, simplifiant la production \u00e0 grande \u00e9chelle de mani\u00e8re \u00e9conomique et offrant une capacit\u00e9 de charge utile au moins six fois sup\u00e9rieure \u00e0 celle de l'AAV. D'autres entreprises, notamment Krystal Bio, ont d\u00e9montr\u00e9 scientifiquement que les vecteurs \u00e0 base de HSV pouvaient \u00eatre redos\u00e9s en toute s\u00e9curit\u00e9 \u00bb, a soulign\u00e9 M. Chambon.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\u00c9tant donn\u00e9 que le commissaire du FDA, Marty Makary, a annonc\u00e9 en avril des mesures visant \u00e0 acc\u00e9l\u00e9rer l'approbation des m\u00e9dicaments contre les maladies rares \u2013 dont beaucoup font d\u00e9j\u00e0 appel \u00e0 des th\u00e9rapies g\u00e9niques \u2013, il est peu probable que cela ralentisse la recherche sur les th\u00e9rapies g\u00e9niques dans son ensemble, la recherche d'alternatives aux AAV existants se poursuivant. Cependant, il faudra attendre de voir comment le secteur de la distribution de m\u00e9dicaments \u00e9voluera dans les ann\u00e9es \u00e0 venir.<\/p>\n\n\n\n
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