{"id":5404,"date":"2025-12-27T16:26:26","date_gmt":"2025-12-27T13:26:26","guid":{"rendered":"https:\/\/dmdwarrior.com\/?p=5404"},"modified":"2025-12-27T17:01:50","modified_gmt":"2025-12-27T14:01:50","slug":"one-time-gene-therapies-or-exon-skipping-therapies-which-may-be-better-for-duchenne-muscular-dystrophy-dmd-today","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/one-time-gene-therapies-or-exon-skipping-therapies-which-may-be-better-for-duchenne-muscular-dystrophy-dmd-today\/","title":{"rendered":"\u2018Terapias gen\u00e9ticas de \u2019una sola vez\u201d o terapias de omisi\u00f3n de exones: \u00bfcu\u00e1les pueden ser mejores para la enfermedad de Duchenne hoy en d\u00eda?"},"content":{"rendered":"<p class=\"wp-block-paragraph\">La omisi\u00f3n de ex\u00f3n es un enfoque terap\u00e9utico de vanguardia para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), un trastorno de desgaste muscular progresivo causado por variantes patog\u00e9nicas en el gen DMD que suelen alterar el marco de lectura de la traducci\u00f3n. Este enfoque busca modular el empalme del pre-ARNm de DMD para reestructurar la transcripci\u00f3n y generar una prote\u00edna cuasi-distrofina con deleci\u00f3n interna, pero parcialmente funcional. &gt;&gt; <strong>M\u00e1s informaci\u00f3n<\/strong>: <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/what-is-exon-skipping-and-how-does-it-work\/\" target=\"_blank\" data-type=\"post\" data-id=\"1445\" rel=\"noreferrer noopener\">\u00bfQu\u00e9 es la omisi\u00f3n de ex\u00f3n?<\/a><\/p>\n\n\n\n<div class=\"wp-block-rank-math-toc-block\" id=\"rank-math-toc\"><h2>Tabla de contenido<\/h2><nav><ul><li><a href=\"#fda-approved-exon-skipping-therapies-clinical-efficacy-is-quite-limited\">La eficacia cl\u00ednica de las terapias de omisi\u00f3n de exones aprobadas por FDA es muy limitada<\/a><\/li><li><a href=\"#in-individuals-affected-by-dmd-initiating-exon-skipping-therapies-early-increases-their-effectiveness\">En individuos afectados por DMD, iniciar terapias de omisi\u00f3n de exones de forma temprana aumenta su eficacia.<\/a><\/li><li><a href=\"#fda-approved-dmd-therapies-have-limited-effectiveness-and-are-very-expensive\">Las terapias para la DMD aprobadas por FDA tienen una eficacia limitada y son muy costosas<\/a><\/li><li><a href=\"#what-is-the-difference-between-pm-os-and-ppm-os\">\u00bfCu\u00e1l es la diferencia entre PMO y PPMO?<\/a><\/li><li><a href=\"#what-is-an-mdx-mouse-and-what-are-its-features\">\u00bfQu\u00e9 es un rat\u00f3n mdx y cu\u00e1les son sus caracter\u00edsticas?<\/a><\/li><li><a href=\"#efficacy-of-dystrophin-restoration-therapies\">Eficacia de las terapias de restauraci\u00f3n de la distrofina<\/a><ul><li><a href=\"#the-total-amount-of-dystrophin-restored\">La cantidad total de distrofina restaurada.<\/a><\/li><li><a href=\"#the-quality-of-dystrophin-restored\">La calidad de la distrofina se restableci\u00f3.<\/a><\/li><li><a href=\"#correct-localization-of-dystrophin-at-the-sarcolemma\">Localizaci\u00f3n correcta de la distrofina en el sarcolema.<\/a><\/li><li><a href=\"#optimal-timing-for-initiation-of-treatment\">Momento \u00f3ptimo para iniciar el tratamiento.<\/a><\/li><\/ul><\/li><li><a href=\"#exon-skipping-therapies-may-also-be-implemented-as-part-of-a-combination-therapy\">Las terapias de omisi\u00f3n de exones tambi\u00e9n pueden implementarse como parte de una terapia combinada.<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"fda-approved-exon-skipping-therapies-clinical-efficacy-is-quite-limited\">La eficacia cl\u00ednica de las terapias de omisi\u00f3n de exones aprobadas por FDA es muy limitada<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>El estudio mencion\u00f3 cuatro terapias de omisi\u00f3n de exones aprobadas por FDA y afirm\u00f3 claramente que su eficacia cl\u00ednica es bastante limitada.<\/strong> Para investigar c\u00f3mo el momento del tratamiento afecta los resultados de la omisi\u00f3n de exones, este estudio cient\u00edfico implic\u00f3 inyectar a ratones mdx deficientes en distrofina con conjugados de omisi\u00f3n de exones de p\u00e9ptido-fosforodiamidato morfolino oligonucle\u00f3tido (PPMO), a partir de etapas adultas (12 semanas) o envejecidas (75 semanas), y recolectar tejido muscular tibial anterior para an\u00e1lisis bioqu\u00edmicos y transcript\u00f3micos.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"in-individuals-affected-by-dmd-initiating-exon-skipping-therapies-early-increases-their-effectiveness\">En individuos afectados por DMD, iniciar terapias de omisi\u00f3n de exones de forma temprana aumenta su eficacia.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>La omisi\u00f3n media del ex\u00f3n 23 de Dmd fue de 79% en adultos y de 44% en ratones mdx de edad avanzada tratados con PPMO, mientras que la restauraci\u00f3n de la prote\u00edna distrofina fue de 35% y 8%, respectivamente. Las mejoras histopatol\u00f3gicas solo fueron evidentes en los ratones adultos tratados.<\/strong> El tratamiento con PPMO en ratones mdx adultos indujo un amplio cambio transcript\u00f3mico hacia una firma de tipo silvestre, mientras que el tratamiento en ratones de edad avanzada result\u00f3 en cambios insignificantes en la expresi\u00f3n g\u00e9nica, lo que indica que la intervenci\u00f3n tard\u00eda es ineficaz para revertir las patolog\u00edas asociadas a la enfermedad, a pesar de una restauraci\u00f3n de baja concentraci\u00f3n de distrofina. El desequilibrio en la transcripci\u00f3n de distrofina se corrigi\u00f3 \u00fanicamente en ratones mdx adultos tratados. El aumento de la expresi\u00f3n del microARN miR-31-5p, que reprime la distrofina y cuya expresi\u00f3n positiva fue m\u00e1s intensa en el m\u00fasculo mdx de edad avanzada, ofrece una posible explicaci\u00f3n mecanicista. <strong>En conclusi\u00f3n, la omisi\u00f3n de exones mediada por PPMO es sustancialmente m\u00e1s eficaz cuando se inicia en m\u00fasculo distr\u00f3fico adulto que en m\u00fasculo envejecido, lo que respalda una intervenci\u00f3n terap\u00e9utica temprana en individuos afectados por DMD.<\/strong> &gt;&gt; <strong>M\u00e1s informaci\u00f3n<\/strong>: <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/04\/Duchenne-Population-Potentially-Amenable-to-Exon-Skipping-01.04.25.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Poblaci\u00f3n con Duchenne potencialmente susceptible a la omisi\u00f3n de exones<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"fda-approved-dmd-therapies-have-limited-effectiveness-and-are-very-expensive\">Las terapias para la DMD aprobadas por FDA tienen una eficacia limitada y son muy costosas<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En los \u00faltimos a\u00f1os se han producido avances sustanciales en el campo de la terapia experimental para la DMD. Se han empleado diversas estrategias para restaurar la distrofina. Por ejemplo, la omisi\u00f3n de ex\u00f3n mediada por oligonucle\u00f3tidos antisentido (ASO) puede utilizarse para modular el splicing alternativo, de modo que se restablezca el marco de lectura de la traducci\u00f3n de la distrofina. <strong>Cuatro de estos oligonucle\u00f3tidos antisentido recibieron la aprobaci\u00f3n acelerada del gobierno estadounidense FDA para el tratamiento de ni\u00f1os con DMD (Eteplirsen, Viltolarsen, Golodiresen y Casimersen). Si bien constituye un logro importante para la investigaci\u00f3n y la comunidad de pacientes con DMD, la restauraci\u00f3n de la distrofina lograda por estos compuestos es m\u00ednima y su beneficio cl\u00ednico es discutible.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">De manera similar, el FDA aprob\u00f3 la primera terapia g\u00e9nica para la DMD (Elevidys) en 2023, a pesar de no alcanzar su objetivo cl\u00ednico en un ensayo de fase 3. Adem\u00e1s, la seguridad del Elevidys (y de las terapias g\u00e9nicas basadas en virus adenoasociados de alta dosis en general) se ha puesto en duda tras el fallecimiento de m\u00faltiples pacientes. &gt;&gt; <strong>Descubra m\u00e1s:<\/strong> <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/why-elevidys-was-not-approved-by-the-european-medicines-agency-ema\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">\u00bfPor qu\u00e9 la Agencia Europea de Medicamentos no aprob\u00f3 el Elevidys (EMA)?<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"what-is-the-difference-between-pm-os-and-ppm-os\">\u00bfCu\u00e1l es la diferencia entre PMO y PPMO?<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La generaci\u00f3n actual de ASO con omisi\u00f3n de ex\u00f3n se compone de oligonucle\u00f3tidos de morfolino fosforodiamidato (PMO). Esta qu\u00edmica no se produce en la naturaleza y se considera ampliamente segura. Sin embargo, la administraci\u00f3n de PMO al m\u00fasculo esquel\u00e9tico (y, en especial, al card\u00edaco) es muy limitada, lo que ha motivado la b\u00fasqueda de mol\u00e9culas que asistan a la administraci\u00f3n y puedan potenciar su actividad. Los cient\u00edficos han explorado ampliamente el uso de PMO conjugados con p\u00e9ptidos (PPMO) para estos fines. <strong>Los PPMO son mucho m\u00e1s potentes que los PMO no conjugados y exhiben actividad de omisi\u00f3n de exones en el tejido card\u00edaco.<\/strong> Los PPMO est\u00e1n siendo desarrollados comercialmente por PepGen Ltd y Entrada Therapeutics. De igual forma, Avidity Biosciences y Dyne Therapeutics est\u00e1n desarrollando anticuerpos PMO y fragmentos PMO-FAb para la DMD. &gt;&gt; <strong>Leer m\u00e1s<\/strong>:&nbsp;<a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/next-generation-exon-skipping-therapies-for-duchenne-muscular-dystrophy\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Terapias de omisi\u00f3n de exones de pr\u00f3xima generaci\u00f3n<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"what-is-an-mdx-mouse-and-what-are-its-features\">\u00bfQu\u00e9 es un rat\u00f3n mdx y cu\u00e1les son sus caracter\u00edsticas?<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>El rat\u00f3n mdx es el modelo murino de DMD m\u00e1s com\u00fanmente utilizado, que lleva un cod\u00f3n de terminaci\u00f3n prematura en el ex\u00f3n 23 de Dmd, cuya omisi\u00f3n da como resultado una distrofia muscular ligada al cromosoma X que exhibe algunos aspectos de la patolog\u00eda de DMD.<\/strong> En este estudio, los cient\u00edficos han realizado previamente una variedad de an\u00e1lisis \u00f3micos en este rat\u00f3n con un enfoque en los efectos de las terapias de restauraci\u00f3n de distrofina, incluyendo expresi\u00f3n gen\u00e9tica\/microarreglo de microARN, ARN-Seq peque\u00f1o y prote\u00f3mica basada en espectrometr\u00eda de masas de alta resoluci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"efficacy-of-dystrophin-restoration-therapies\">Eficacia de las terapias de restauraci\u00f3n de la distrofina<\/h2>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"the-total-amount-of-dystrophin-restored\">La cantidad total de distrofina restaurada.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Es ampliamente aceptado que cuanta m\u00e1s distrofina se pueda restaurar, mejor. Diversas evidencias sugieren que ~10% de niveles saludables de distrofina constituye un umbral razonable para el beneficio terap\u00e9utico.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"the-quality-of-dystrophin-restored\">La calidad de la distrofina se restableci\u00f3.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Tanto la correcci\u00f3n del empalme por omisi\u00f3n de exones como las terapias g\u00e9nicas con microdistrofina se basan en la generaci\u00f3n de prote\u00ednas cuasi-distrofina eliminadas internamente que se parecen a las que se encuentran en algunos pacientes con distrofia muscular de Becker y que est\u00e1n asociadas con una patolog\u00eda leve. <strong>Sin embargo, es poco probable que estas cuasi-distrofinas compensen por completo la p\u00e9rdida de la prote\u00edna distrofina de longitud completa. Existe una opini\u00f3n generalizada de que las distrofinas de longitud completa son deseables, lo cual representa un desaf\u00edo dado que el tama\u00f1o del ORF de la distrofina (~11 kb) excede la capacidad de empaquetamiento de los vectores AAV (~4,6 kb).<\/strong> Se ha demostrado la restauraci\u00f3n de la distrofina de longitud completa en participantes de ensayos cl\u00ednicos en humanos tratados con una terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n para tratar la duplicaci\u00f3n del ex\u00f3n 2 en la DMD. Adem\u00e1s, existen m\u00faltiples iniciativas para desarrollar estrategias de administraci\u00f3n de distrofina de longitud completa mediante enfoques de vector dividido o vectores con mayor capacidad de empaquetamiento.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"correct-localization-of-dystrophin-at-the-sarcolemma\">Localizaci\u00f3n correcta de la distrofina en el sarcolema.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Este estudio ha demostrado que la distribuci\u00f3n uniforme de la prote\u00edna distrofina a lo largo del sarcolema dentro de una miofibra es un determinante importante del \u00e9xito terap\u00e9utico. Cabe destacar que el tratamiento de omisi\u00f3n de ex\u00f3n con conjugados de PPMO indujo un patr\u00f3n uniforme de cobertura de distrofina en el sarcolema (incluso a dosis bajas), mientras que la deleci\u00f3n de ex\u00f3n mediada por CRISPR-Cas9 result\u00f3 en un patr\u00f3n irregular de distribuci\u00f3n de distrofina. Esta observaci\u00f3n es importante, ya que es probable que una cobertura incompleta de distrofina en el sarcolema sea insuficiente para prevenir el recambio de las miofibras y corregir la patolog\u00eda.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"optimal-timing-for-initiation-of-treatment\">Momento \u00f3ptimo para iniciar el tratamiento.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">El inicio temprano de terapias de restauraci\u00f3n de distrofina puede ser beneficioso para prevenir o retrasar la degeneraci\u00f3n patol\u00f3gica del m\u00fasculo. <strong>Sin embargo, en el caso de terapias \u00fanicas, como la terapia g\u00e9nica con microdistrofina o la correcci\u00f3n g\u00e9nica mediada por CRISPR-Cas9, el n\u00famero de n\u00facleos corregidos se diluir\u00e1 progresivamente a medida que se agreguen n\u00facleos mi\u00f3nicos no corregidos a las miofibras como consecuencia del crecimiento y la regeneraci\u00f3n.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En este estudio, los cient\u00edficos evaluaron la eficacia de la omisi\u00f3n de exones utilizando conjugados de oligonucle\u00f3tidos antisentido PPMO cuando el tratamiento se inici\u00f3 en las etapas adulta y anciana. <strong>Estos datos apoyan la idea de que el tratamiento temprano puede ser beneficioso en el tratamiento de la DMD.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"exon-skipping-therapies-may-also-be-implemented-as-part-of-a-combination-therapy\">Las terapias de omisi\u00f3n de exones tambi\u00e9n pueden implementarse como parte de una terapia combinada.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>La terapia de omisi\u00f3n de exones podr\u00eda iniciarse en ni\u00f1os peque\u00f1os con DMD con el objetivo de mantener su funci\u00f3n muscular hasta una edad en que el tratamiento con terapia gen\u00e9tica pueda ser seguro y apropiado.<\/strong> De hecho, la evidencia precl\u00ednica respalda un efecto sin\u00e9rgico de la omisi\u00f3n de ex\u00f3n mediada por PMO combinada con la omisi\u00f3n de ex\u00f3n mediada por AAV-U7 o la terapia g\u00e9nica con AAV-microdistrofina. Este estudio refuerza el debate sobre el momento adecuado para iniciar la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n en pacientes con DMD. <strong>La evidencia de los datos precl\u00ednicos presentados aqu\u00ed respalda la noci\u00f3n de iniciar la terapia de omisi\u00f3n de exones a una edad temprana, antes del establecimiento de una patolog\u00eda tisular avanzada.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Sigue leyendo:<\/strong> <a href=\"https:\/\/www.biorxiv.org\/content\/10.64898\/2025.12.23.696144v1.full.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">El momento es importante: la terapia de omisi\u00f3n de exones es m\u00e1s eficaz cuando se inicia de forma temprana en un modelo de rat\u00f3n con distrofia muscular de Duchenne.<\/a><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Exon skipping is a leading therapeutic approach for Duchenne muscular dystrophy (DMD), aprogressive muscle wasting disorder caused by pathogenic variants in the DMD gene that typically disrupt the translation reading frame. This approach aims to modulate DMD pre-mRNA splicing to reframe the transcript and generate an internally deleted but partially functional quasi-dystrophin protein. >> Learn [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":5418,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[282],"tags":[473,119,77,178,61,472,268,471],"class_list":["post-5404","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-editorials","tag-casimersen","tag-eteplirsen","tag-exon-skipping","tag-exon-skipping-therapies","tag-gene-therapy","tag-golodiresen","tag-microrna","tag-viltolarsen"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5404","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5404"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5404\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/5418"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5404"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=5404"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=5404"}],"curies":[{"name":"gracias","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}