M\u00e1s all\u00e1 de la investigaci\u00f3n sobre AAV: en busca de formas m\u00e1s efectivas de administrar medicamentos<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n\n\n\nHistoria de la terapia g\u00e9nica basada en AAV<\/h2>\n\n\n\n
Debido a que carecen de la cubierta externa habitual de un virus, los AAV suelen denominarse virus desnudos o virus sin envoltura. En realidad, poseen una c\u00e1pside, una capa proteica que recubre el ADN del virus.<\/p>\n\n\n\n
En 1965, mientras preparaban preparaciones de adenovirus, los cient\u00edficos realizaron el descubrimiento, relativamente involuntario, de estos virus. El concepto de dise\u00f1ar AAV para administrar medicamentos surgi\u00f3 gracias al ADN viral encapsulado. Treinta a\u00f1os despu\u00e9s de su descubrimiento, se utiliz\u00f3 inicialmente un vector de AAV en un paciente con fibrosis qu\u00edstica, una enfermedad hereditaria que provoca la acumulaci\u00f3n de moco en el cuerpo.<\/p>\n\n\n\n
En 2012, la Uni\u00f3n Europea (UE) aprob\u00f3 Glybera, la primera terapia g\u00e9nica jam\u00e1s aprobada. En Glybera, el gen se administr\u00f3 mediante un vector AAV para tratar la deficiencia hereditaria de lipoprote\u00edna lipasa, un trastorno gen\u00e9tico poco com\u00fan en el que el cuerpo presenta una deficiencia de una enzima que descompone los l\u00edpidos sangu\u00edneos. Sin embargo, cinco a\u00f1os despu\u00e9s, el entusiasmo en torno a la terapia se vio frustrado cuando su creador, UniQure, la retir\u00f3 del mercado debido a su alto coste y la baja demanda.<\/p>\n\n\n\n
Sin embargo, su aprobaci\u00f3n regulatoria permiti\u00f3 el lanzamiento al mercado de otras terapias g\u00e9nicas con AAV, muchas de ellas curativas. Entre ellas se incluyen Elevidys para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), una enfermedad que causa desgaste muscular; Luxturna para la amaurosis cong\u00e9nita de Leber, una enfermedad ocular rara y hereditaria; Zolgensma para la atrofia muscular espinal (una enfermedad neurodegenerativa que afecta la m\u00e9dula espinal); y Hemgenix y Roctavian para las hemofilias B y A, dos trastornos sangu\u00edneos raros, respectivamente.<\/p>\n\n\n\n
Vertex rompe asociaciones con Affinia Therapeutics y Tevard Biosciences<\/h2>\n\n\n\n
Pero parece que los tratamientos gen\u00e9ticos con AAV han tenido su momento. En un acuerdo de $1.6 mil millones con Affinia en 2020, Vertex prometi\u00f3 encontrar AAV para tratar mejor la DMD y la fibrosis qu\u00edstica. Sin embargo, Affinia inform\u00f3 a Endpoints la semana pasada que hab\u00eda recuperado los derechos de los vectores de la DMD. En 2022, Vertex ya hab\u00eda cedido los derechos de los vectores dirigidos a la fibrosis qu\u00edstica.<\/p>\n\n\n\n
Entre otras cosas, Tevard fue informado a finales del a\u00f1o pasado de que Vertex rescind\u00eda el contrato con DMD. Adem\u00e1s, recuper\u00f3 los derechos de su programa de ARNt este mes. Mientras el grupo se prepara para presentar los datos que respaldan su terapia de ARNt en el congreso de la Sociedad Americana de Terapia G\u00e9nica y Celular (ASGCT) en Nueva Orleans esta semana, Tevard se muestra optimista respecto al programa.<\/p>\n\n\n\n
Riesgos de las terapias g\u00e9nicas basadas en AAV<\/h2>\n\n\n\n
Las grandes farmac\u00e9uticas se est\u00e1n retirando de la investigaci\u00f3n y el desarrollo (I+D) de AAV, lo que incluye la salida de Vertex. Hace dos a\u00f1os, la multinacional farmac\u00e9utica japonesa Takeda finaliz\u00f3 su investigaci\u00f3n precl\u00ednica para tratamientos gen\u00e9ticos con AAV. Aunque en aquel momento no se sab\u00eda mucho, se preve\u00eda que sus alianzas espec\u00edficas para AAV con Codexis, con sede en California, y Selecta Biosciences, con sede en Massachusetts, dos de los diez acuerdos de terapia g\u00e9nica que hab\u00eda firmado entre 2020 y 2022, estar\u00edan en duda.<\/p>\n\n\n\n
Con el fin de ahorrar dinero ante las crecientes preocupaciones sobre la seguridad de los AAV, el gigante farmac\u00e9utico Biogen suspendi\u00f3 su investigaci\u00f3n precl\u00ednica sobre terapia g\u00e9nica con AAV ese mismo a\u00f1o.<\/p>\n\n\n\n
El perfil de seguridad de los vectores es crucial para la administraci\u00f3n de medicamentos, seg\u00fan Philippe Chambon, fundador y director general de la empresa de biotecnolog\u00eda francesa EG 427.<\/p>\n\n\n\n
\u201cLas terapias g\u00e9nicas basadas en AAV est\u00e1n perdiendo popularidad entre las compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas debido a una serie de problemas que dificultan su aplicaci\u00f3n eficiente y econ\u00f3mica fuera del \u00e1mbito de las enfermedades raras\u201d, afirm\u00f3 Chambon. \u201cLa terapia g\u00e9nica debe ser capaz de tratar indicaciones y enfermedades cr\u00f3nicas fuera del \u00e1mbito de las enfermedades raras para alcanzar su m\u00e1ximo potencial como una modalidad farmacol\u00f3gica significativa\u201d.<\/p>\n\n\n\n
Adem\u00e1s, Chambon afirma que superar los principales obst\u00e1culos de las terapias basadas en AAV es el \u00fanico m\u00e9todo para tratar enfermedades cr\u00f3nicas. Estos incluyen el uso de m\u00e9todos menos inmunog\u00e9nicos y, siempre que sea posible, locales para mejorar el perfil de seguridad. Para producir medicamentos redosificables y evitar el paradigma de "una sola dosis", que plantea desaf\u00edos m\u00e9dico-econ\u00f3micos y de r\u00e9gimen terap\u00e9utico, tambi\u00e9n es esencial una mejor tolerabilidad.<\/p>\n\n\n\n
Roche abandona la unidad de terapia g\u00e9nica y Pfizer descontin\u00faa Beqvez<\/h2>\n\n\n\n
M\u00e1s recientemente, Pfizer y Roche abandonaron la I+D de AAV, con la excepci\u00f3n de Takeda y Biogen en 2023. Beqvez, una terapia g\u00e9nica basada en AAV aprobada por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para tratar la hemofilia B, fue suspendida por Pfizer hace un a\u00f1o. En febrero, la empresa mencion\u00f3 la falta de inter\u00e9s en la terapia g\u00e9nica para esta afecci\u00f3n hemorr\u00e1gica.<\/p>\n\n\n\n
La gigantesca farmac\u00e9utica suiza Roche ha llevado a cabo una importante reestructuraci\u00f3n en su divisi\u00f3n de terapia g\u00e9nica centrada en AAV, Spark Therapeutics, con sede en Filadelfia. M\u00e1s de la mitad de los empleados fueron despedidos, dejando a 310 que se reintegraron a Roche. Dado que la empresa declar\u00f3 en marzo que no exist\u00edan "beneficios sin\u00e9rgicos futuros significativos" por la presencia de Spark, se cree que esto se hizo para evitar p\u00e9rdidas.<\/p>\n\n\n\n
Los AAV est\u00e1n limitados por los costos de fabricaci\u00f3n y el tama\u00f1o de la carga \u00fatil<\/h2>\n\n\n\n
Seg\u00fan Chambon, la peque\u00f1a capacidad de carga de los AAV es una de las razones de la disminuci\u00f3n de su demanda. De hecho, los AAV pueden transportar cargas mucho mayores que otros vectores virales y no virales, con una capacidad de empaquetamiento de aproximadamente 4,7 kb. Otros pueden poseer m\u00faltiples genes.<\/p>\n\n\n\n
Chambon afirm\u00f3 que se necesitaron a\u00f1os para desarrollar una microdistrofina AAV eficaz, una forma condensada de la prote\u00edna distrofina utilizada en terapia g\u00e9nica para la DMD, y que a\u00fan podr\u00eda requerir mejoras. \u00abEl tama\u00f1o de la carga es importante para lograr un mejor control de la expresi\u00f3n terap\u00e9utica del ADN e incorporar las secuencias completas de prote\u00ednas grandes\u00bb, afirm\u00f3 Chambon. Adem\u00e1s, se est\u00e1n probando combinaciones de AAV dobles y triples para solucionar el problema del tama\u00f1o de la carga, pero no son la soluci\u00f3n, ya que requieren dosis mayores y son naturalmente menos eficaces.<\/p>\n\n\n\n
Adem\u00e1s, la ampliaci\u00f3n es costosa debido a la complejidad de la fabricaci\u00f3n de vectores AAV, explic\u00f3 Chambon. Por lo tanto, la b\u00fasqueda de AAV mejorados, y quiz\u00e1s de vectores alternativos, es una tarea largamente esperada.<\/p>\n\n\n\n
M\u00e1s informaci\u00f3n: El representante turco de DMD WarrioR comparte sus puntos de vista sobre la terapia gen\u00e9tica Elevidys: \u00bfEs efectiva y por qu\u00e9 es costosa?<\/a><\/p>\n\n\n\nM\u00e1s all\u00e1 de la investigaci\u00f3n sobre AAV: en busca de formas m\u00e1s efectivas de administrar medicamentos<\/h2>\n\n\n\n
Por ejemplo, a pesar del desinter\u00e9s de Vertex Pharmaceuticals, Affinia Therapeutics se dedica a difundir sus AAV. Para alcanzar mejor los tejidos y c\u00e9lulas que son los sitios de eficacia deseados, evitando al mismo tiempo los sitios de toxicidad, se est\u00e1n dise\u00f1ando c\u00e1psides. Se incorporan p\u00e9ptidos cortos al c\u00f3digo gen\u00e9tico del AAV para redise\u00f1ar el AAV9. Mientras busca licenciar sus c\u00e1psides a otras empresas biotecnol\u00f3gicas, tambi\u00e9n busca colaborar con instituciones universitarias y otras biofarmac\u00e9uticas para aumentar la capacidad de carga \u00fatil.<\/p>\n\n\n\n
Mientras tanto, los vectores no replicativos del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) han servido como base para la l\u00ednea de medicamentos gen\u00e9ticos de EG 427, la empresa de Chambon. En comparaci\u00f3n con otros vectores virales, estos contienen una carga gen\u00e9tica mayor, de casi 30 kb. Hasta la fecha, han mantenido un perfil seguro, ya que se ha descubierto que suprimen las respuestas inmunol\u00f3gicas.<\/p>\n\n\n\n
Creemos que esta estrategia ofrece un sustituto que ya ha demostrado seguridad cl\u00ednica, permite la redosificaci\u00f3n, simplifica la producci\u00f3n a gran escala de forma econ\u00f3mica y tiene una capacidad de carga \u00fatil al menos seis veces mayor que la del AAV. Se ha demostrado cient\u00edficamente que los vectores basados en el VHS pueden redosificarse de forma segura por otras empresas, en particular por Krystal Bio\u00bb, se\u00f1al\u00f3 Chambon.<\/strong><\/p>\n\n\n\nDado que el comisionado de FDA, Marty Makary, anunci\u00f3 en abril iniciativas para acelerar la aprobaci\u00f3n de medicamentos para enfermedades raras \u2014muchos de los cuales utilizan terapias g\u00e9nicas\u2014, es improbable que esto ralentice la investigaci\u00f3n en terapia g\u00e9nica en general, ya que contin\u00faa la b\u00fasqueda de alternativas a los AAV existentes. Sin embargo, tendremos que esperar para ver hacia d\u00f3nde se dirige la industria de administraci\u00f3n de medicamentos en los pr\u00f3ximos a\u00f1os.<\/p>\n\n\n\n
Explorar m\u00e1s: La distrofina de longitud completa podr\u00eda ser una opci\u00f3n para el tratamiento de la DMD<\/a><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Adeno-associated virus (AAV) vectors were once heralded as the answer to delivering gene therapies, but in recent years, their prominence has diminished. It was first hailed as having the ability to treat several hereditary illnesses, but the decline in research has already been recognized. Vertex Pharmaceuticals is the most recent biopharma to reduce its investment […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":3843,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[282],"tags":[368,359,61],"class_list":["post-3833","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-editorials","tag-aav-based-gene-therapy","tag-full-length-dystrophin","tag-gene-therapy"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3833","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3833"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3833\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/3843"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3833"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3833"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3833"}],"curies":[{"name":"gracias","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}