{"id":5404,"date":"2025-12-27T16:26:26","date_gmt":"2025-12-27T13:26:26","guid":{"rendered":"https:\/\/dmdwarrior.com\/?p=5404"},"modified":"2025-12-27T17:01:50","modified_gmt":"2025-12-27T14:01:50","slug":"one-time-gene-therapies-or-exon-skipping-therapies-which-may-be-better-for-duchenne-muscular-dystrophy-dmd-today","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/one-time-gene-therapies-or-exon-skipping-therapies-which-may-be-better-for-duchenne-muscular-dystrophy-dmd-today\/","title":{"rendered":"\u2018Einmalige Gentherapien oder Exon-Skipping-Therapien: Welche ist heute die bessere Wahl bei Duchenne-Muskeldystrophie?"},"content":{"rendered":"<p class=\"wp-block-paragraph\">Exon-Skipping ist ein vielversprechender Therapieansatz bei der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), einer fortschreitenden Muskelschwunderkrankung, die durch pathogene Varianten im DMD-Gen verursacht wird, welche typischerweise das Leseraster der Translation verschieben. Dieser Ansatz zielt darauf ab, das Splei\u00dfen der DMD-Pr\u00e4-mRNA zu modulieren, um das Transkript neu zu strukturieren und ein intern deletiertes, aber teilweise funktionsf\u00e4higes Quasi-Dystrophin-Protein zu erzeugen. <strong>Mehr erfahren<\/strong>: <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/what-is-exon-skipping-and-how-does-it-work\/\" target=\"_blank\" data-type=\"post\" data-id=\"1445\" rel=\"noreferrer noopener\">Was ist Exon-Skipping?<\/a><\/p>\n\n\n\n<div class=\"wp-block-rank-math-toc-block\" id=\"rank-math-toc\"><h2>Inhaltsverzeichnis<\/h2><nav><ul><li><a href=\"#fda-approved-exon-skipping-therapies-clinical-efficacy-is-quite-limited\">Die klinische Wirksamkeit der nach FDA zugelassenen Exon-Skipping-Therapien ist sehr begrenzt.<\/a><\/li><li><a href=\"#in-individuals-affected-by-dmd-initiating-exon-skipping-therapies-early-increases-their-effectiveness\">Bei von DMD betroffenen Personen erh\u00f6ht eine fr\u00fchzeitige Einleitung von Exon-Skipping-Therapien deren Wirksamkeit.<\/a><\/li><li><a href=\"#fda-approved-dmd-therapies-have-limited-effectiveness-and-are-very-expensive\">Die von FDA zugelassenen DMD-Therapien weisen eine begrenzte Wirksamkeit auf und sind sehr teuer.<\/a><\/li><li><a href=\"#what-is-the-difference-between-pm-os-and-ppm-os\">Worin besteht der Unterschied zwischen PMOs und PPMOs?<\/a><\/li><li><a href=\"#what-is-an-mdx-mouse-and-what-are-its-features\">Was ist eine MDX-Maus und welche Eigenschaften hat sie?<\/a><\/li><li><a href=\"#efficacy-of-dystrophin-restoration-therapies\">Wirksamkeit von Dystrophin-Wiederherstellungstherapien<\/a><ul><li><a href=\"#the-total-amount-of-dystrophin-restored\">Die Gesamtmenge an Dystrophin wurde wiederhergestellt.<\/a><\/li><li><a href=\"#the-quality-of-dystrophin-restored\">Die Qualit\u00e4t des Dystrophins wurde wiederhergestellt.<\/a><\/li><li><a href=\"#correct-localization-of-dystrophin-at-the-sarcolemma\">Korrekte Lokalisierung von Dystrophin am Sarkolemm.<\/a><\/li><li><a href=\"#optimal-timing-for-initiation-of-treatment\">Optimaler Zeitpunkt f\u00fcr den Behandlungsbeginn.<\/a><\/li><\/ul><\/li><li><a href=\"#exon-skipping-therapies-may-also-be-implemented-as-part-of-a-combination-therapy\">Exon-Skipping-Therapien k\u00f6nnen auch als Teil einer Kombinationstherapie eingesetzt werden.<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"fda-approved-exon-skipping-therapies-clinical-efficacy-is-quite-limited\">Die klinische Wirksamkeit der nach FDA zugelassenen Exon-Skipping-Therapien ist sehr begrenzt.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>In der Studie wurden vier f\u00fcr FDA zugelassene Exon-Skipping-Therapien erw\u00e4hnt und klargestellt, dass deren klinische Wirksamkeit recht begrenzt ist.<\/strong> Um zu untersuchen, wie sich der Zeitpunkt der Behandlung auf die Ergebnisse des Exon-Skippings auswirkt, wurden in dieser wissenschaftlichen Studie dystrophin-defiziente mdx-M\u00e4use mit Peptid-Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligonukleotid (PPMO)-Exon-Skipping-Konjugaten injiziert, beginnend im adulten (12 Wochen) oder gealterten (75 Wochen) Stadium, und Gewebe des Musculus tibialis anterior wurde f\u00fcr biochemische und transkriptomische Analysen gesammelt.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"in-individuals-affected-by-dmd-initiating-exon-skipping-therapies-early-increases-their-effectiveness\">Bei von DMD betroffenen Personen erh\u00f6ht eine fr\u00fchzeitige Einleitung von Exon-Skipping-Therapien deren Wirksamkeit.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Die mittlere Anzahl an Dmd-Exon-23-Skipping betrug 79% bei adulten und 44% bei gealterten, mit PPMO behandelten mdx-M\u00e4usen, w\u00e4hrend die Dystrophin-Protein-Wiederherstellung 35% bzw. 8% betrug. Histopathologische Verbesserungen waren nur bei den behandelten adulten M\u00e4usen nachweisbar.<\/strong> Die PPMO-Behandlung adulter mdx-M\u00e4use induzierte eine umfassende Verschiebung des Transkriptoms hin zu einer Wildtyp-Signatur, w\u00e4hrend die Behandlung gealterter M\u00e4use nur geringf\u00fcgige Ver\u00e4nderungen der Genexpression bewirkte. Dies deutet darauf hin, dass ein sp\u00e4ter Eingriff trotz einer geringf\u00fcgigen Wiederherstellung des Dystrophinspiegels die krankheitsassoziierten Pathologien nicht r\u00fcckg\u00e4ngig machen kann. Das Ungleichgewicht der Dystrophin-Transkripte wurde nur bei behandelten adulten mdx-M\u00e4usen korrigiert. Eine erh\u00f6hte Expression der Dystrophin-reprimierenden microRNA miR-31-5p, die im Muskelgewebe gealterter mdx-M\u00e4use st\u00e4rker hochreguliert war, liefert eine m\u00f6gliche mechanistische Erkl\u00e4rung. <strong>Zusammenfassend l\u00e4sst sich sagen, dass das PPMO-vermittelte Exon-Skipping wesentlich effektiver ist, wenn es in dystrophischem Muskelgewebe von Erwachsenen anstatt von gealterten Muskeln initiiert wird, was eine fr\u00fchzeitige therapeutische Intervention bei DMD-betroffenen Personen unterst\u00fctzt.<\/strong> &gt;&gt; <strong>Mehr erfahren<\/strong>: <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/04\/Duchenne-Population-Potentially-Amenable-to-Exon-Skipping-01.04.25.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Potenzielle Duchenne-Population, die f\u00fcr Exon-Skipping geeignet ist<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"fda-approved-dmd-therapies-have-limited-effectiveness-and-are-very-expensive\">Die von FDA zugelassenen DMD-Therapien weisen eine begrenzte Wirksamkeit auf und sind sehr teuer.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">In den letzten Jahren wurden im Bereich der experimentellen Therapien f\u00fcr Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) erhebliche Fortschritte erzielt. Verschiedene Strategien wurden eingesetzt, um Dystrophin wiederherzustellen. Beispielsweise kann durch Antisense-Oligonukleotide (ASO) vermitteltes Exon-Skipping genutzt werden, um alternatives Splei\u00dfen so zu modulieren, dass das Leseraster der Dystrophin-Translation wiederhergestellt wird. <strong>Vier solcher Antisense-Oligonukleotid-Medikamente erhielten in den USA die beschleunigte Zulassung FDA zur Behandlung von Jungen mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) (Eteplirsen, Viltolarsen, Golodiresen und Casimersen). Obwohl dies ein bedeutender Erfolg f\u00fcr die DMD-Forschung und die Patientengemeinschaft ist, ist die durch diese Substanzen erzielte Dystrophin-Wiederherstellung minimal und ihr klinischer Nutzen umstritten.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Ebenso wurde 2023 die erste Gentherapie f\u00fcr DMD (Elevidys) zugelassen, obwohl der klinische Endpunkt in einer Phase-3-Studie nicht erreicht wurde. Dar\u00fcber hinaus wurde die Sicherheit von Elevidys (und generell von hochdosierten adeno-assoziierten Virus-basierten Gentherapien) nach mehreren Todesf\u00e4llen von Patienten infrage gestellt. <strong>Mehr entdecken:<\/strong> <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/why-elevidys-was-not-approved-by-the-european-medicines-agency-ema\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Warum wurde Elevidys nicht von der Europ\u00e4ischen Arzneimittel-Agentur zugelassen (EMA)?<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"what-is-the-difference-between-pm-os-and-ppm-os\">Worin besteht der Unterschied zwischen PMOs und PPMOs?<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Die aktuelle Generation von Exon-Skipping-ASOs besteht ausschlie\u00dflich aus Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligonukleotiden (PMOs). Diese chemische Struktur kommt in der Natur nicht vor und gilt allgemein als sicher. Die Verabreichung von PMOs an Skelettmuskelzellen (und insbesondere an Herzmuskelzellen) ist jedoch stark eingeschr\u00e4nkt, was die Suche nach transportunterst\u00fctzenden Molek\u00fclen motiviert hat, die deren Aktivit\u00e4t steigern k\u00f6nnen. Wissenschaftler haben die Verwendung von Peptid-konjugierten PMOs (PPMOs) f\u00fcr solche Zwecke eingehend untersucht. <strong>PPMOs sind wesentlich wirksamer als unkonjugierte PMOs und weisen im Herzgewebe Exon-Skipping-Aktivit\u00e4t auf.<\/strong> PPMOs werden derzeit von PepGen Ltd und Entrada Therapeutics kommerziell entwickelt. Ebenso entwickeln Avidity Biosciences und Dyne Therapeutics PMO-Antik\u00f6rper- und PMO-FAb-Fragment-Therapeutika f\u00fcr DMD. <strong>Mehr lesen<\/strong>:&nbsp;<a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/next-generation-exon-skipping-therapies-for-duchenne-muscular-dystrophy\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Exon-Skipping-Therapien der n\u00e4chsten Generation<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"what-is-an-mdx-mouse-and-what-are-its-features\">Was ist eine MDX-Maus und welche Eigenschaften hat sie?<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Die mdx-Maus ist das am h\u00e4ufigsten verwendete Mausmodell f\u00fcr DMD. Sie tr\u00e4gt ein vorzeitiges Stoppcodon im Dmd-Exon 23, dessen \u00dcberspringen zu einer X-chromosomalen Muskeldystrophie f\u00fchrt, die einige Aspekte der DMD-Pathologie aufweist.<\/strong> In dieser Studie haben Wissenschaftler zuvor eine Vielzahl von Omics-Analysen an dieser Maus durchgef\u00fchrt, wobei der Schwerpunkt auf den Auswirkungen von Dystrophin-Wiederherstellungstherapien lag, darunter Genexpressions-\/MicroRNA-Microarray, Small-RNA-Seq und hochaufl\u00f6sende Massenspektrometrie-basierte Proteomik.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"efficacy-of-dystrophin-restoration-therapies\">Wirksamkeit von Dystrophin-Wiederherstellungstherapien<\/h2>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"the-total-amount-of-dystrophin-restored\">Die Gesamtmenge an Dystrophin wurde wiederhergestellt.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Es gilt als allgemein anerkannt, dass eine m\u00f6glichst vollst\u00e4ndige Wiederherstellung des Dystrophinspiegels von Vorteil ist. Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass ein Wert von etwa 10\u00b9\u00b9TP153T des gesunden Dystrophinspiegels eine sinnvolle Schwelle f\u00fcr einen therapeutischen Nutzen darstellt.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"the-quality-of-dystrophin-restored\">Die Qualit\u00e4t des Dystrophins wurde wiederhergestellt.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Sowohl die Exon-Skipping-Splei\u00dfkorrektur als auch die Mikrodystrophin-Gentherapien beruhen auf der Erzeugung von intern deletierten Quasi-Dystrophin-Proteinen, die denen \u00e4hneln, die bei einigen Patienten mit Becker-Muskeldystrophie gefunden werden und mit einer milden Pathologie einhergehen. <strong>Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass solche Quasi-Dystrophine den Verlust des vollst\u00e4ndigen Dystrophin-Proteins vollst\u00e4ndig kompensieren k\u00f6nnen. Es herrscht weitgehend Einigkeit dar\u00fcber, dass vollst\u00e4ndige Dystrophine w\u00fcnschenswert sind, was eine Herausforderung darstellt, da die Gr\u00f6\u00dfe des Dystrophin-ORF (~11 kb) die Verpackungskapazit\u00e4t von AAV-Vektoren (~4,6 kb) \u00fcbersteigt.<\/strong> Die Wiederherstellung des vollst\u00e4ndigen Dystrophin-Gens konnte bei Studienteilnehmern mit einer Exon-Skipping-Therapie zur Behandlung der Duplikation von Exon 2 bei DMD nachgewiesen werden. Dar\u00fcber hinaus gibt es zahlreiche weitere Ans\u00e4tze zur Entwicklung von Strategien f\u00fcr die Verabreichung des vollst\u00e4ndigen Dystrophin-Gens, entweder mithilfe von Split-Vektor-Ans\u00e4tzen oder durch die Verwendung von Vektoren mit h\u00f6herer Verpackungskapazit\u00e4t.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"correct-localization-of-dystrophin-at-the-sarcolemma\">Korrekte Lokalisierung von Dystrophin am Sarkolemm.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Diese Studie hat gezeigt, dass die gleichm\u00e4\u00dfige Verteilung des Dystrophinproteins entlang des Sarkolemms innerhalb einer Muskelfaser ein wichtiger Faktor f\u00fcr den Therapieerfolg ist. Besonders hervorzuheben ist, dass die Exon-Skipping-Behandlung mit PPMO-Konjugaten ein gleichm\u00e4\u00dfiges Muster der Dystrophin-Abdeckung im Sarkolemm induzierte (selbst bei niedrigen Dosen), w\u00e4hrend die CRISPR-Cas9-vermittelte Exon-Deletion zu einem fleckenartigen Verteilungsmuster von Dystrophin f\u00fchrte. Dies ist eine wichtige Beobachtung, da eine unvollst\u00e4ndige Dystrophin-Abdeckung im Sarkolemm wahrscheinlich nicht ausreicht, um den Muskelfaserumbau zu verhindern und die Krankheitspathologie zu korrigieren.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"optimal-timing-for-initiation-of-treatment\">Optimaler Zeitpunkt f\u00fcr den Behandlungsbeginn.<\/h3>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Eine fr\u00fchzeitige Einleitung von Therapien zur Wiederherstellung des Dystrophinspiegels kann von Vorteil sein, um eine pathologische Degeneration der Muskulatur zu verhindern oder zu verz\u00f6gern. <strong>Bei einmaligen Therapien wie der Mikrodystrophin-Gentherapie oder der CRISPR-Cas9-vermittelten Genkorrektur wird die Anzahl der korrigierten Zellkerne jedoch zunehmend reduziert, da infolge von Wachstum und Regeneration nicht korrigierte Myonuklei zu den Muskelfasern hinzukommen.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">In dieser Studie untersuchten Wissenschaftler die Wirksamkeit des Exon-Skippings mit Hilfe von PPMO-Antisense-Oligonukleotid-Konjugaten, wenn die Behandlung im Erwachsenen- und im hohen Alter begonnen wurde. <strong>Diese Daten st\u00fctzen die Annahme, dass eine fr\u00fchzeitige Behandlung bei DMD von Vorteil sein kann.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"exon-skipping-therapies-may-also-be-implemented-as-part-of-a-combination-therapy\">Exon-Skipping-Therapien k\u00f6nnen auch als Teil einer Kombinationstherapie eingesetzt werden.<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Eine Exon-Skipping-Therapie k\u00f6nnte bei jungen DMD-Jungen eingeleitet werden, um ihre Muskelfunktion bis zu einem Alter aufrechtzuerhalten, in dem eine Behandlung mit einer Gentherapie sicher und angemessen sein kann.<\/strong> Pr\u00e4klinische Daten st\u00fctzen die Annahme eines synergistischen Effekts der kombinierten PMO-vermittelten Exon-Skipping-Therapie mit entweder AAV-U7-vermittelter Exon-Skipping-Therapie oder AAV-Mikrodystrophin-Gentherapie. Diese Studie tr\u00e4gt zur Diskussion \u00fcber den optimalen Zeitpunkt f\u00fcr den Beginn einer Exon-Skipping-Therapie bei DMD-Patienten bei. <strong>Die hier pr\u00e4sentierten pr\u00e4klinischen Daten st\u00fctzen die Annahme, dass eine Exon-Skipping-Therapie bereits in jungen Jahren, vor dem Auftreten fortgeschrittener Gewebspathologien, begonnen werden sollte.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Weiterlesen:<\/strong> <a href=\"https:\/\/www.biorxiv.org\/content\/10.64898\/2025.12.23.696144v1.full.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Der Zeitpunkt ist entscheidend: Die Exon-Skipping-Therapie ist am wirksamsten, wenn sie fr\u00fchzeitig in einem Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie eingeleitet wird.<\/a><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Exon skipping is a leading therapeutic approach for Duchenne muscular dystrophy (DMD), aprogressive muscle wasting disorder caused by pathogenic variants in the DMD gene that typically disrupt the translation reading frame. 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