{"id":4111,"date":"2025-07-16T17:52:36","date_gmt":"2025-07-16T14:52:36","guid":{"rendered":"https:\/\/dmdwarrior.com\/?p=4111"},"modified":"2025-07-16T18:11:10","modified_gmt":"2025-07-16T15:11:10","slug":"fda-rejection-letter-vyondys-53-golodirsen","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/fda-rejection-letter-vyondys-53-golodirsen\/","title":{"rendered":"Vyondys 53: Was bedeutet der Ablehnungsbrief FDA?"},"content":{"rendered":"<p class=\"wp-block-paragraph\">Die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelzulassungsbeh\u00f6rde FDA ver\u00f6ffentlichte am Donnerstag \u00fcber 200 Briefe, die sie an Unternehmen geschickt hatte, nachdem deren Medikamente abgelehnt worden waren. Damit lenkte sie die Aufmerksamkeit auf einen Teil des Arzneimittelpr\u00fcfungsprozesses, der manchmal \u00fcbersehen wird. <strong>Einer dieser Ablehnungsbriefe betraf Vyondys 53 (Golodirsen), ein von Sarepta Therapeutics hergestelltes und f\u00fcr die Exon-53-Skipping-Therapie entwickeltes Medikament.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Die Beh\u00f6rde konzentrierte sich ausschlie\u00dflich auf Briefe an Hersteller, deren Produkte schlie\u00dflich zugelassen wurden. Die meisten davon waren bereits im Laufe der Jahre auf den Markt gekommen. Durch die Zusammenstellung aller Briefe an einem Ort behauptete die Beh\u00f6rde, dies sei Teil einer umfassenderen Anstrengung zur F\u00f6rderung der Transparenz.<\/p>\n\n\n\n<div class=\"wp-block-rank-math-toc-block\" id=\"rank-math-toc\"><h2>Inhaltsverzeichnis<\/h2><nav><ul><li><a href=\"#details-of-fda-rejection-letter-about-vyondys-53\">Details zum Ablehnungsschreiben FDA zu Vyondys 53<\/a><\/li><li><a href=\"#dystrophin-level-increased-9-parts-in-a-thousand\">Dystrophinspiegel um 9 Tausendstel erh\u00f6ht<\/a><\/li><li><a href=\"#clinical-effect-of-vyondys-53\">Klinische Wirkung von Vyondys 53<\/a><\/li><li><a href=\"#serious-side-effects-of-vyondys-53-according-to-the-fda\">Schwerwiegende Nebenwirkungen von Vyondys 53, laut FDA<\/a><\/li><li><a href=\"#how-was-vyondys-53-approved\">Wie wurde Vyondys 53 genehmigt?<\/a><\/li><li><a href=\"#pharmaceutical-companies-dont-publish-all-information\">Pharmaunternehmen ver\u00f6ffentlichen nicht alle Informationen<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"details-of-fda-rejection-letter-about-vyondys-53\">Details zum Ablehnungsschreiben FDA zu Vyondys 53<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Das FDA erteilte 2019 seinen Ablehnungsbescheid f\u00fcr Vyondys 53 (Golodirsen), eine Exon-53-Skipping-Behandlung f\u00fcr die Duchenne-Muskeldystrophie. <strong>Im FDA hie\u00df es, dass der klinische Nutzen von Vyondys 53 angesichts des \u201egeringen Anstiegs des verk\u00fcrzten Dystrophinspiegels\u201c, der durch die Behandlung zustande komme, wahrscheinlich \u201eentsprechend gering\u201c sei.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"dystrophin-level-increased-9-parts-in-a-thousand\">Dystrophinspiegel um 9 Tausendstel erh\u00f6ht<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Im Ablehnungsschreiben des FDA f\u00fcr Vyondys 53 (Golodirsen) wurde ein sehr geringer Anstieg des Dystrophinspiegels nach der Einnahme des Medikaments festgestellt.<\/strong>:<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Bei den 25 auswertbaren Patienten der Studie lag der mittels Western Blot ermittelte mittlere Dystrophin-Ausgangswert bei 0,10 \u00b1 0,07 (Prozent des Normalwerts; Mittelwert \u00b1 SD). In Woche 48 lag der mittlere Dystrophin-Wert bei 1,02 \u00b1 1,03 (Prozent des Normalwerts; Mittelwert \u00b1 SD), was einem mittleren Anstieg von 0,92 \u00b1 1,01 Prozent des Normalwerts entspricht.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Die individuellen Ver\u00e4nderungen des Dystrophins sind unten in Abbildung 1 dargestellt. Dabei wird eine Normalskala (100%) verwendet, um die Daten in die richtige Perspektive zu r\u00fccken und eine \u00dcbertreibung der Effektst\u00e4rke zu vermeiden. Sie stellen fest, dass die mittleren Anstiege des trunkierten Dystrophins bei Patienten mit Mutationen, die f\u00fcr Exon-53- bzw. Exon-51-Skipping anf\u00e4llig sind, in Reaktion auf Golodirsen und Eteplirsen \u00e4hnlich sind \u2013 mit absoluten mittleren Anstiegen von 0,9%, also 9 Tausendstel. Dem stimmen wir zu.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Wenn man davon ausgeht, dass ein geringer Anstieg des verk\u00fcrzten Dystrophins in der Gr\u00f6\u00dfenordnung von 9 Promille mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen vorhersagt, liegt die Annahme nahe, dass der klinische Nutzen entsprechend gering ausf\u00e4llt.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<div><a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101.png\" class=\"td-modal-image\"><figure class=\"wp-block-image size-full\"><img decoding=\"async\" width=\"975\" height=\"884\" src=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101.png\" alt=\"Vyondys 53 (Golodirsen) Dystrophinspiegel\" class=\"wp-image-4115\" title=\"\" srcset=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101.png 975w, https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101-300x272.png 300w, https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101-768x696.png 768w, https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101-13x12.png 13w, https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101-463x420.png 463w, https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101-150x136.png 150w, https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-Study-4053-101-696x631.png 696w\" sizes=\"(max-width: 975px) 100vw, 975px\" \/><figcaption class=\"wp-element-caption\">Quelle: FDA 211970Orig1s000<\/figcaption><\/figure><\/a><\/div>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"clinical-effect-of-vyondys-53\">Klinische Wirkung von Vyondys 53<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Die Daten zum 6-Minuten-Gehtest aus Studie 4053-101 werden hier nicht diskutiert, zeigen aber einen fortschreitenden Verlust k\u00f6rperlicher Funktionen bei nahezu allen Jungen. Zudem besteht kein Zusammenhang zwischen der Aufrechterhaltung der k\u00f6rperlichen Leistungsf\u00e4higkeit und dem Ausma\u00df der reduzierten Dystrophinproduktion. Dies deutet darauf hin, dass, falls Golodirsen tats\u00e4chlich einen klinischen Effekt hat, dieser nur gering ist.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"serious-side-effects-of-vyondys-53-according-to-the-fda\">Schwerwiegende Nebenwirkungen von Vyondys 53, laut FDA<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Im Dezember 2019 genehmigte die FDA Sareptas Vyondys 53 als erste zielgerichtete Therapieoption f\u00fcr DMD-Patienten, die anf\u00e4llig f\u00fcr Exon-53-Skipping sind. Das Medikament war jedoch vier Monate zuvor von der FDA in einem CRL abgelehnt worden, das von Ellis Unger, dem damaligen Leiter des Office of Drug Evaluation des Center for Medicine Evaluation and Research, unterzeichnet worden war.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">In der Begr\u00fcndung der FDA hie\u00df es, angesichts des \u201egeringen Anstiegs des verk\u00fcrzten Dystrophins\u201c, den die Behandlung hervorrief, sei der therapeutische Effekt von Vyondys 53 wahrscheinlich \u201eentsprechend gering\u201c. Unger erkl\u00e4rte weiter, es gebe \u201ekeinen Zusammenhang\u201c zwischen der durch Vyondys 53 bei den Jungen produzierten Dystrophinmenge und ihrer k\u00f6rperlichen Leistungsf\u00e4higkeit. Au\u00dferdem h\u00e4tten \u201epraktisch alle\u201c Jungen, die nach der Verabreichung des Medikaments untersucht wurden, einen zunehmenden Verlust k\u00f6rperlicher Funktionen gezeigt.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Als ob die blauen Flecken nicht genug w\u00e4ren, z\u00e4hlte Unger eine lange Liste von Sicherheitsbedenken auf, mit denen die 53 Vyondys-Nutzer zu k\u00e4mpfen hatten. Dazu geh\u00f6rten \u201eNierentoxizit\u00e4t\u201c und \u201eschwere Infektionen im Zusammenhang mit der Medikamentenverabreichung\u201c. Er behauptet, beides k\u00f6nne \u201et\u00f6dlich sein\u201c, wobei Letzteres \u201eschwer oder unm\u00f6glich zu \u00fcberwachen\u201c sei.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Angesichts der beiden j\u00fcngsten Todesf\u00e4lle durch schweres Leberversagen im Zusammenhang mit Sareptas Gentherapie Elevidys ist diese zweite Warnung besonders besorgniserregend. Wie Unger in dem Brief anmerkte, wurden beide Wege mit Lebersch\u00e4den in Verbindung gebracht, obwohl es sich bei Vyondys 53 um ein Antisense-Oligonukleotid (ASO) und nicht um eine Gentherapie auf Basis von Adeno-assoziierten Viren (AAV) wie Elevidys handelt.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Mehr lesen<\/strong>: <a href=\"https:\/\/dmdwarrior.com\/wp-content\/uploads\/2025\/07\/Vyondys-53-FDA-Rejection-Letter.pdf\">Vyondys 53 FDA Ablehnungsschreiben<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"how-was-vyondys-53-approved\">Wie wurde Vyondys 53 genehmigt?<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Um die Bedenken der Aufsichtsbeh\u00f6rde im CRL auszur\u00e4umen, legte Sarepta sp\u00e4ter Berufung ein und traf sich mit dem FDA. Dies f\u00fchrte schlie\u00dflich dazu, dass der damalige Leiter des Office of New Drugs des FDA, Peter Stein, der die Beh\u00f6rde im April verlie\u00df, Vyondys 53 genehmigte.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"pharmaceutical-companies-dont-publish-all-information\">Pharmaunternehmen ver\u00f6ffentlichen nicht alle Informationen<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">\u201eViel zu lange haben Arzneimittelentwickler bei der Entwicklung des FDA-Programms nur aufs Spiel gesetzt\u201c, sagte Dr. Marty Makary, MPH, Kommissar f\u00fcr FDA. \u201eArzneimittelentwickler und Kapitalm\u00e4rkte w\u00fcnschen sich gleicherma\u00dfen Vorhersehbarkeit. Heute sind wir der Bereitstellung dieser Informationen einen Schritt n\u00e4her gekommen, mit dem ultimativen Ziel, Patienten schneller Heilmittel und wirksame Behandlungen zur Verf\u00fcgung zu stellen.\u201c<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Da die FDA-Zulassungsbeh\u00f6rde in der Vergangenheit keine CRLs f\u00fcr anh\u00e4ngige Antr\u00e4ge ver\u00f6ffentlicht hat, stellen Sponsoren die Gr\u00fcnde f\u00fcr ihre Entscheidung gegen\u00fcber ihren Stakeholdern und der \u00d6ffentlichkeit h\u00e4ufig falsch dar. Laut einer 2015 von Forschern der FDA-Zulassungsbeh\u00f6rde durchgef\u00fchrten Analyse vermieden es Sponsoren, 85 der Bedenken der FDA-Zulassungsbeh\u00f6rde hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zu erw\u00e4hnen, als sie die Ablehnung ihres Antrags \u00f6ffentlich bekannt gaben. Dar\u00fcber hinaus werden diese wichtigen Informationen in etwa 40 der F\u00e4lle nicht ver\u00f6ffentlicht, wenn die FDA-Zulassungsbeh\u00f6rde eine neue klinische Studie zur Sicherheit oder Wirksamkeit fordert. Auch die aus Ablehnungen gezogenen Lehren werden branchenintern nicht geteilt, was dazu f\u00fchrt, dass Unternehmen immer wieder \u00e4hnliche Fehler machen. \u2013 Weiterlesen: <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/news-events\/press-announcements\/fda-embraces-radical-transparency-publishing-complete-response-letters\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">FDA setzt auf radikale Transparenz durch die Ver\u00f6ffentlichung vollst\u00e4ndiger Antwortschreiben<\/a> \u2013<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>The Food and Drug Administration published more than 200 letters it sent to companies after their medications were rejected on Thursday, drawing attention to a sometimes overlooked part of the drug review process. 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Der Brief hob die Wirksamkeit von Golodirsen, die Menge an produziertem Dystrophin und seine schwerwiegenden Nebenwirkungen hervor.","_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4111","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=4111"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4111\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media\/4127"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=4111"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=4111"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=4111"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}