\u00dcber die AAV-Forschung hinaus: Suche nach wirksameren Wegen zur Verabreichung von Medikamenten<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n\n\n\nGeschichte der AAV-basierten Gentherapie<\/h2>\n\n\n\n
Da AAVs nicht \u00fcber die \u00fcbliche \u00e4u\u00dfere H\u00fclle eines Virus verf\u00fcgen, werden sie oft als nackte Viren oder unbeh\u00fcllte Viren bezeichnet. Sie besitzen vielmehr ein Kapsid, eine Proteinh\u00fclle, die die DNA des Virus umschlie\u00dft.<\/p>\n\n\n\n
1965 entdeckten Wissenschaftler bei der Herstellung von Adenoviruspr\u00e4paraten diese Viren relativ zuf\u00e4llig. Die Idee, AAVs zur Medikamentenverabreichung zu entwickeln, entstand aufgrund der eingekapselten viralen DNA. Drei\u00dfig Jahre nach seiner Entdeckung wurde ein AAV-Vektor erstmals bei einem Patienten mit Mukoviszidose eingesetzt, einer Erbkrankheit, die zu Schleimansammlungen im K\u00f6rper f\u00fchrt.<\/p>\n\n\n\n
2012 genehmigte die Europ\u00e4ische Union (EU) Glybera, die erste Gentherapie \u00fcberhaupt. Bei Glybera wurde das Gen \u00fcber einen AAV-Vektor \u00fcbertragen, um den heredit\u00e4ren Lipoproteinlipasemangel zu behandeln, eine seltene genetische Erkrankung, bei der dem K\u00f6rper ein Enzym fehlt, das Blutfette abbaut. F\u00fcnf Jahre sp\u00e4ter wurde die Begeisterung f\u00fcr die Therapie jedoch getr\u00fcbt, als ihr Entwickler UniQure sie aufgrund hoher Kosten und geringer Nachfrage vom Markt nahm.<\/p>\n\n\n\n
Die beh\u00f6rdliche Zulassung erm\u00f6glichte jedoch die Markteinf\u00fchrung weiterer AAV-Gentherapien \u2013 viele davon mit kurativer Wirkung. Dazu geh\u00f6ren Elevidys gegen die Muskelschwundkrankheit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), Luxturna gegen die seltene, vererbte Augenkrankheit Lebersche kongenitale Amaurose, Zolgensma gegen spinale Muskelatrophie, eine neurodegenerative Erkrankung des R\u00fcckenmarks, sowie Hemgenix und Roctavian gegen die seltenen Blutkrankheiten H\u00e4mophilie B bzw. A.<\/p>\n\n\n\n
Vertex bricht Partnerschaften mit Affinia Therapeutics und Tevard Biosciences ab<\/h2>\n\n\n\n
Doch es scheint, dass AAV-Gentherapien ihren gro\u00dfen Durchbruch erlebt haben. In einer Vereinbarung mit Affinia \u00fcber 1,6 Milliarden Pfund Sterling im Jahr 2020 hatte Vertex versprochen, AAVs zur besseren Behandlung von DMD und Mukoviszidose zu entwickeln. Affinia teilte Endpoints jedoch letzte Woche mit, dass es die Rechte an den DMD-Vektoren zur\u00fcckgefordert habe. Vertex hatte die Rechte an den Vektoren zur Behandlung von Mukoviszidose bereits 2022 aufgegeben.<\/p>\n\n\n\n
Unter anderem wurde Tevard Ende letzten Jahres dar\u00fcber informiert, dass Vertex aus dem DMD-Vertrag ausstieg. Dar\u00fcber hinaus erhielt das Unternehmen in diesem Monat die Rechte an seinem tRNA-Programm zur\u00fcck. Da sich die Gruppe darauf vorbereitet, ihre Daten zur Unterst\u00fctzung ihrer tRNA-Therapie diese Woche auf dem Kongress der American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) in New Orleans vorzustellen, ist Tevard hinsichtlich des Programms optimistisch.<\/p>\n\n\n\n
Risiken AAV-basierter Gentherapien<\/h2>\n\n\n\n
Gro\u00dfe Pharmaunternehmen ziehen sich aus der AAV-Forschung und -Entwicklung (F&E) zur\u00fcck, wozu auch der R\u00fcckzug von Vertex geh\u00f6rt. Vor zwei Jahren beendete der japanische multinationale Pharmakonzern Takeda seine pr\u00e4klinische Forschung zu AAV-Gentherapien. Obwohl damals noch nicht viel bekannt war, wurde erwartet, dass die AAV-spezifischen Allianzen mit den kalifornischen Unternehmen Codexis und Selecta Biosciences aus Massachusetts \u2013 zwei der zehn Gentherapie-Vereinbarungen, die Takeda zwischen 2020 und 2022 unterzeichnet hatte \u2013 in Frage gestellt w\u00fcrden.<\/p>\n\n\n\n
Um angesichts wachsender Sicherheitsbedenken hinsichtlich AAV Geld zu sparen, stellte der Pharmariese Biogen im selben Jahr seine pr\u00e4klinische AAV-Gentherapieforschung ein.<\/p>\n\n\n\n
Laut Philippe Chambon, Gr\u00fcnder und CEO des franz\u00f6sischen Biotechnologieunternehmens EG 427, ist das Sicherheitsprofil von Vektoren f\u00fcr die Arzneimittelverabreichung von entscheidender Bedeutung.<\/p>\n\n\n\n
\u201eAAV-basierte Gentherapien verlieren bei Pharmaunternehmen an Beliebtheit, da eine Reihe von Problemen ihre effiziente und wirtschaftliche Anwendung au\u00dferhalb seltener Krankheiten behindern\u201c, erkl\u00e4rte Chambon. \u201eGentherapie muss in der Lage sein, auch chronische Indikationen und Krankheiten au\u00dferhalb des Bereichs seltener Krankheiten zu behandeln, um ihr volles Potenzial als bedeutende Arzneimittelform auszusch\u00f6pfen.\u201c<\/p>\n\n\n\n
Chambon betont au\u00dferdem, dass die \u00dcberwindung der \u201eHaupthindernisse bei AAV-basierten Therapien\u201c die einzige M\u00f6glichkeit zur Behandlung chronischer Erkrankungen sei. Dazu geh\u00f6re der Einsatz weniger immunogener und, wann immer m\u00f6glich, lokaler Methoden zur Verbesserung des Sicherheitsprofils. Um wiederdosierbare Medikamente herzustellen und das \u201eOne-and-Done\u201c-Paradigma zu vermeiden, das medizinisch-\u00f6konomische und therapeutische Herausforderungen mit sich bringt, sei zudem eine bessere Vertr\u00e4glichkeit unerl\u00e4sslich.<\/p>\n\n\n\n
Roche gibt Gentherapie-Sparte auf und Pfizer stellt Beqvez ein<\/h2>\n\n\n\n
In j\u00fcngerer Zeit haben Pfizer und Roche die AAV-Forschung und -Entwicklung eingestellt, mit Ausnahme von Takeda und Biogen im Jahr 2023. Beqvez, eine AAV-basierte Gentherapie, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von H\u00e4mophilie B zugelassen wurde, wurde von Pfizer vor einem Jahr eingestellt. Im Februar wurde das mangelnde Interesse an Gentherapien f\u00fcr die Blutungserkrankung erw\u00e4hnt.<\/p>\n\n\n\n
Der Schweizer Pharmakonzern Roche hat in seiner auf AAV spezialisierten Gentherapie-Sparte Spark Therapeutics mit Sitz in Philadelphia umfangreiche Umstrukturierungen vorgenommen. \u00dcber die H\u00e4lfte der Mitarbeiter wurde entlassen, 310 wurden wieder bei Roche eingegliedert. Da das Unternehmen im M\u00e4rz erkl\u00e4rte, es gebe keine \u201esignifikanten zuk\u00fcnftigen Synergieeffekte\u201c durch die \u00dcbernahme von Spark, wird angenommen, dass dies der Vermeidung von Verlusten diente.<\/p>\n\n\n\n
AAVs sind durch Herstellungskosten und Nutzlastgr\u00f6\u00dfe eingeschr\u00e4nkt<\/h2>\n\n\n\n
Laut Chambon ist die geringe Nutzlastkapazit\u00e4t von AAVs ein Grund f\u00fcr ihre sinkende Nachfrage. AAVs k\u00f6nnen tats\u00e4chlich weitaus gr\u00f6\u00dfere Nutzlasten transportieren als andere virale und nicht-virale Vektoren, mit einer Packkapazit\u00e4t von etwa 4,7 kb. Andere k\u00f6nnen mehrere Gene besitzen.<\/p>\n\n\n\n
Chambon erkl\u00e4rte, die Entwicklung eines wirksamen AAV-Mikrodystrophins, einer kondensierten Form des Dystrophin-Proteins, das in der Gentherapie von DMD eingesetzt wird, habe Jahre gedauert und sei m\u00f6glicherweise noch verbesserungsw\u00fcrdig. \u201eDie Gr\u00f6\u00dfe der Nutzlast ist entscheidend, um die therapeutische DNA-Expression besser kontrollieren und die vollst\u00e4ndigen Sequenzen gro\u00dfer Proteine integrieren zu k\u00f6nnen\u201c, sagte Chambon. Zus\u00e4tzlich werden Dual- und Triple-AAV-Kombinationen versucht, das Problem der Nutzlastgr\u00f6\u00dfe zu umgehen. Diese sind jedoch nicht die L\u00f6sung, da sie h\u00f6here Dosen erfordern und naturgem\u00e4\u00df weniger wirksam sind.<\/p>\n\n\n\n
Dar\u00fcber hinaus sei die Skalierung aufgrund der Komplexit\u00e4t der Herstellung von AAV-Vektoren kostspielig, erkl\u00e4rte Chambon. Die Suche nach verbesserten AAVs und m\u00f6glicherweise anderen Vektoren als AAV sei daher l\u00e4ngst \u00fcberf\u00e4llig.<\/p>\n\n\n\n
Mehr erfahren: Der t\u00fcrkische Vertreter von DMD WarrioR teilt seine Ansichten zur Elevidys-Gentherapie: Ist sie wirksam und warum ist sie teuer?<\/a><\/p>\n\n\n\n\u00dcber die AAV-Forschung hinaus: Suche nach wirksameren Wegen zur Verabreichung von Medikamenten<\/h2>\n\n\n\n
Trotz des mangelnden Interesses von Vertex Pharmaceuticals engagiert sich Affinia Therapeutics beispielsweise daf\u00fcr, seine AAVs bekannter zu machen. Um \u201edie gew\u00fcnschten Wirkorte von Geweben und Zellen besser anzusprechen und gleichzeitig toxische Bereiche zu vermeiden\u201c, werden Kapside entwickelt. Kurze Peptide werden in den genetischen Code von AAV9 eingebaut, um AAV9 neu zu konstruieren. Das Unternehmen plant, seine Kapside an andere Biotechnologieunternehmen zu lizenzieren und arbeitet zudem mit Universit\u00e4ten und anderen Biopharmaunternehmen zusammen, um die Nutzlastkapazit\u00e4t zu erh\u00f6hen.<\/p>\n\n\n\n
Nicht-replikative Herpes-simplex-Virus-1-Vektoren (HSV-1) dienen inzwischen als Grundlage f\u00fcr die genetische Medikamentenpipeline von Chambons Unternehmen EG 427. Im Vergleich zu anderen viralen Vektoren tragen diese eine gr\u00f6\u00dfere genetische Nutzlast von fast 30 kb. Sie haben sich bisher als sicher erwiesen, da sie auch immunologische Reaktionen unterdr\u00fccken.<\/p>\n\n\n\n
\u201eWir glauben, dass diese Strategie einen Ersatz bietet, der bereits klinische Sicherheit bewiesen hat, eine erneute Dosierung erm\u00f6glicht, die Produktion wirtschaftlich einfacher skalieren l\u00e4sst und eine Nutzlastkapazit\u00e4t hat, die mindestens sechsmal gr\u00f6\u00dfer ist als die von AAV. Die sichere Wiederdosierung von HSV-basierten Vektoren wurde von anderen Unternehmen wissenschaftlich nachgewiesen, insbesondere von Krystal Bio\u201c, bemerkte Chambon.<\/strong><\/p>\n\n\n\nDa FDA-Kommissar Marty Makary im April Ma\u00dfnahmen zur Beschleunigung der Zulassung von Medikamenten gegen seltene Krankheiten angek\u00fcndigt hatte \u2013 viele davon nutzen ohnehin Gentherapien \u2013, d\u00fcrfte dies die Gentherapieforschung insgesamt nicht verlangsamen, da die Suche nach Alternativen zu bestehenden AAVs weitergeht. Es bleibt jedoch abzuwarten, welche Entwicklung die Arzneimittelverabreichungsbranche in den kommenden Jahren nimmt.<\/p>\n\n\n\n
Mehr entdecken: Vollst\u00e4ndiges Dystrophin k\u00f6nnte zur Behandlung von DMD infrage kommen<\/a><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Adeno-associated virus (AAV) vectors were once heralded as the answer to delivering gene therapies, but in recent years, their prominence has diminished. It was first hailed as having the ability to treat several hereditary illnesses, but the decline in research has already been recognized. Vertex Pharmaceuticals is the most recent biopharma to reduce its investment […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":3843,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[282],"tags":[368,359,61],"class_list":["post-3833","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-editorials","tag-aav-based-gene-therapy","tag-full-length-dystrophin","tag-gene-therapy"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3833","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3833"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3833\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media\/3843"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3833"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3833"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/dmdwarrior.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3833"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}